胰岛素依赖型糖尿病是一种以β细胞减少或功能障碍为特点的、复杂的多因素疾病。胰腺β细胞的大小、对葡萄糖的反应性、胰岛素的分泌能力以及前体细胞分化的潜力都有很大的异质性,了解这些功能异质性背后的机制有助于发现新的β细胞再生方法。ErikBader团队发现,Fltp(Wnt/PCP*的效应器和报告基因)可以作为一个标记基因来把内分泌细胞分为两个亚群,并且区分出成熟的β细胞的增殖能力。本期胰岛β细胞专题,我们将为大家分享这项研究的具体结果及发现。
胰岛细胞异质性可能是由内分泌细胞的终端分化和平面偏振状态决定的
1966年,大鼠胰腺灌流方法由Sussman等学者首次建立,并先后由Assan、Giroix等进行了改进和完善,此后广泛应用于大鼠胰岛β细胞胰岛素分泌动力学研究。下面是具体的操作流程:
为了在分子水平验证组织极性的建立,ErikBader团队建立了FltpZV敲入/敲除小鼠模型,检测了小鼠出生后不同时间段和成年后Fltp的活性以及在成年小鼠的不同胰腺细胞中的活性。研究发现,在新生胰岛的发育过程中,胰岛细胞异质性的发生可能是由内分泌细胞的终端分化和平面偏振状态决定的。
FVR:Fltp启动子驱使的组蛋白2b(H2B)-Venus报告基因,其活性仅限于在已建立PCP下的终端分化细胞中。
新生胰岛β细胞成熟过程中,FVR+β细胞的分布数量
成年期小鼠内分泌细胞谱系中表达FVR的数量
FVR?和FVR+β细胞会对环境刺激做出不同的反应
随后,ErikBader团队把注意力放在β细胞上,首先研究了在机体不同状态下FVR?和FVR+β细胞的增殖能力,然后把FltpZV/+鼠的成熟胰岛分离出来,在各亚群层面上进行全基因组mRNA表达水平的测定。他们发现有997个基因在FVR?和FVR+的内分泌细胞上存在1.5倍以上的表达差异。进一步分析表明,FVR?的亚群中,Wnt和MAPK信号转换相关的基因表达量更高,FVR+的亚群中,成熟β细胞功能相关的基因表达量更高。
FVR+和FVR-细胞亚群中Ki-67表达细胞的激光扫描共聚焦显微镜图像
Ki-67表达的β细胞数量
注:Ki67是一种增殖细胞相关的核抗原,数值越高,表明增殖越活跃。
这两个亚群细胞在基因表达上的差异可能预示着它们对环境的刺激会做出不同的反应。为了验证这点,该团队利用细胞谱系追踪的实验方法,发现Fltp谱系阴性细胞转化成了阳性细胞。
该团队还把FltpT2AiCre/+和Gt(ROSA)26mTmG的胰岛细胞移植到小鼠的眼睛中,并发现一开始由于营养物质供应缺乏,胰岛的体积呈缩小趋势;在移植的13天后,除了血管再生和胰岛体积减小,还检测到相应的Fltp谱系阴性细胞体积增大、数量增多,Fltp谱系阳性细胞体积减小、数量减少;在移植4周后,Fltp谱系阳性亚群重新恢复。
高糖饮食导致胰岛体积增大,β细胞增生肥大
随后,团队又在高脂饮食的小鼠模型上研究各内分泌细胞亚群的代谢情况。发现高脂饮食导致胰岛素抵抗和代偿性的β细胞增生肥大,但是导致β细胞功能紊乱的机制还不明确。在高脂饮食喂养八周后,团队观察到胰岛体积在稳定增大,且Fltp谱系阳性细胞横截面积也逐渐增大。
团队在分子机制上的研究发现3D结构和Wnt/PCP通路的活跃可以诱导β细胞的成熟,增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌。该研究开辟了探究胰岛再生调节路径的新方法,并为基于成熟β细胞的移植和再生的治疗方法提供了更大的可能。
有降低谷丙转氨酶,保护及促进肝细胞再生功能,主要用于治疗急性肝炎,慢性肝炎和肝硬化等症。
健客价: ¥29.91.用于单纯饮食控制不满意的2型糖尿病患者,尤其是肥胖者,还可能有减轻体重的作用。 2.对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效。 3.可与磺酰脲类或胰岛素合用以改善血糖控制。
健客价: ¥5.5有降低谷丙转氨酶、保护及促进肝细胞再生功能。主要用于急性肝炎、迁延型慢性肝炎和肝硬化等症。
健客价: ¥56适用于经饮食控制及体育锻炼2~3个月疗效不满意的轻、中度2型糖尿病患者,这类糖尿病患者的胰岛β细胞需有一定的分泌胰岛素功能,且无急性并发症(如感染创伤、酮症酸中毒等),不合并妊娠,无严重的慢性并发症。
健客价: ¥20温肾健髓,益气养阴,生血止血。用于再生障碍性贫血,白细胞减少症、血小板减少症,骨髓增生异常综合症及放疗和化疗引起的骨髓损伤、血细胞减少,属肾阳不足,气血两虚证者。
健客价: ¥53主要用于慢性肝炎有明显活动性患者的辅助治疗。
健客价: ¥331.本品用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病,特别是肥胖的2型糖尿病。 2.对于1型或2型糖尿病,本品与胰岛素合用,可增加胰岛素的降血糖作用,减少胰岛素用量,防止低血糖发生; 3.本品也可与磺脲类口服降糖药合用,具协同作用。
健客价: ¥32适用于经饮食控制及体育锻炼2~3个月疗效不满意的轻、中度2型糖尿病患者,这类糖尿病患者的胰岛b 细胞需有一定的分泌胰岛素功能,且无急性并发症(如感染、创伤、酮症酸中毒、高渗性昏迷等)。
健客价: ¥14.9用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者,用本药不但有降 血糖作用,还可能有減轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效,如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用,较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者,以减少胰岛素用量。
健客价: ¥2.4用于原发性血小板减少性紫癫、再生障碍性贫血、白细胞减少症,亦可用于银屑病。
健客价: ¥27用于免疫功能低下、反复呼吸道感染、各种原因所致的白细胞减少症;再生障碍性贫血及肿瘤的辅助治疗,减轻放疗、化疗对造血系统的副作用。
健客价: ¥31.2适用于经饮食控制及体育锻炼2-3个月疗效不满意的轻、中度2型糖尿病患者,这类糖尿病患者的胰岛β细胞需有一定的分泌胰岛素功能,且无急性并发症(如感染、创伤、酮症酸中毒、高渗性昏迷等),不合并妊娠、无严得的慢性并发症。
健客价: ¥91、用于全身纤溶亢进所致的出血,如白血病、再生不良性贫血、紫癜等,以及手术中和手术后的异常出血。 2、用于局部纤溶亢进所致异常出血,如肺出血、鼻出血、生殖器出血、肾出血、前列腺手术中盒术后的异常出血。
健客价: ¥195用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊椎炎等引起的疼痛和炎症的症状治疗,能促进关节软骨再生修复。还可用于治疗慢性多发性关节炎,手术后痛,外伤后疼痛,颈肩痛、腰腿痛,头痛、偏头痛、扭伤、劳损等。
健客价: ¥6.5健脾生血,补肾填精。用于脾肾两虚,精血不足所致的面色无华、眩晕气短、体倦乏力、腰膝酸软;缺铁性贫血、慢性再生障碍性贫血见上述证候者。
健客价: ¥26.5用于免疫功能低下、反复呼吸道感染、白细胞减少症和再生障碍性贫血及肿瘤的辅助治疗,减轻放、化疗对造血系统的副作用。
健客价: ¥16适用于单用饮食控制疗效不满意的轻、中度Ⅱ型糖尿病,病人胰岛b细胞有一定的分泌胰岛素功能,并且无严重的并发症。
健客价: ¥3适用于单用饮食控制疗效不满意的轻、中度Ⅱ型糖尿病,病人胰岛细胞有一定的分泌胰岛素功能,并且无严重的并发症。
健客价: ¥2单独使用本品,建议联合饮食及运动疗法,达到控制非胰岛素依赖型(2型)糖尿病血糖的作用。本品还可和磺脲类降糖药或胰岛素合并用以控制2型糖尿病人血糖。
健客价: ¥33治疗季节性和常年性过敏性鼻炎,常年性非过敏性鼻炎,预防鼻息内切除后鼻息肉的再生,对症治疗鼻息肉。
健客价: ¥61.5用于单用饮食控制疗效不满意的轻、中度非胰岛素依赖型糖尿病,病人β胰岛细胞有一定的分泌胰岛素功能,并且无严重的并发症。
健客价: ¥1.8用于免疫功能低下、反复呼吸道感染、白细胞减少症和再生障碍性贫血及肿瘤治疗的辅助治疗,减轻放、化疗对造血系统的副作用和胃肠道反应。
健客价: ¥38补阴培阳,益肾健脾。用于再生障碍性贫血,白细胞缺乏症,原发性血小板减少症,紫癫。
健客价: ¥60适用于经饮食控制及体育锻炼2~3个月疗效不满意的轻、中度2型糖尿病患者,这类糖尿病患者的胰岛细胞需有一定的分泌胰岛素功能,且无急性并发症(如感染、创伤、酮症酸中毒、高渗性昏迷等),不合并妊娠,无严重的慢性并发症。
健客价: ¥18