胰岛素抵抗的分子机制研究思路全解读

2018-11-11 来源：菲糖新动标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：运动/减重干预：运动可增加正常人群或者IR个体的胰岛素敏感性，即使是单次运动也可逆转IR个体的碳水化合物储存模式。适度减重可逆转T2DM患者非酒精性肝脏脂肪变性和肝脏IR，并通过减少糖异生来使肝糖生成的基础速率正常化。

作为ADA年会最高奖项——每年的班廷奖自然举世瞩目。今年班廷奖授予了耶鲁大学医学院医学、细胞与分子生理学的GeraldI.Shulman教授。35年来，Shulman教授及其同事致力于研究胰岛素抵抗（IR）在肌肉和肝脏中的分子机制，以期改善糖尿病治疗1。会议中，Shulman教授总结了多年研究成果，带来题为“胰岛素抵抗机制：肥胖、脂肪代谢障碍与2型糖尿病的启示”的演讲2。

根据第8版国际糖尿病联盟（IDF）全球糖尿病地图3，目前全球有4.25亿糖尿病患者，预计到2045年，将会有6.29亿糖尿病患者，糖尿病已成为全球不可轻视的问题。

一般情况下，进餐后血液中的葡萄糖升高，β细胞会释放胰岛素到血液中，胰岛素促进全身组织特别是肝脏、肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用，促进肝糖原和肌糖原的合成，抑制糖异生，促进葡萄糖转化为脂肪酸，并储存于脂肪中，降低血糖水平。2型糖尿病（T2DM）患者由于存在IR，胰岛素不能正常促进肌糖摄取及抑制肝糖生成，随着时间推移，β细胞功能逐渐减退，最终导致血糖升高。

T2DM患者高血糖发生机制

那么，胰岛素如何刺激肌糖原合成？肥胖如何诱导肌肉IR？胰岛素又是如何抑制肝糖异生，影响糖代谢的呢？

脂肪酸通过抑制葡萄糖转运活性，抑制肌糖原合成，从而诱导IR

Shulman教授使用13C磁共振光谱成像新技术*，发现肌糖原合成是正常人群和T2DM患者葡萄糖处置的主要途径，肌糖原合成缺陷在IR的发生中占主导地位。葡萄糖转运是胰岛素刺激下肌糖原合成的速率控制因素，脂肪酸浓度升高可通过抑制胰岛素刺激下的葡萄糖转运活性，诱导IR。

*13C核磁共振光谱具有足够高的信噪比，能够精确地定量糖原浓度。

脂肪酸可抑制胰岛素刺激的葡萄糖转运活性

于是，Shulman教授提出假说：在存在肌肉IR的个体中，摄入的碳水化合物从糖原合成转变为脂肪合成，从而诱导动脉粥样硬化性血脂异常和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。后续的研究也逐步证实了这一假说。

IR个体的碳水化合物从糖原合成转变为脂肪合成，增加NAFLD风险

对于胰岛素敏感人群，摄入碳水化合物后，肌糖原和肝糖原合成；而对于存在IR的个体，肌糖原合成减少60%，肝脏脂肪合成增加1.4倍，肝脏脂肪酸从头合成增加2.2倍，导致血浆甘油三脂水平升高80%、高密度脂蛋白水平降低20%，均提示可能增加NAFLD风险4。

原来，甘油二酯（DAG）和蛋白激酶C（PKC）会影响胰岛素介导的肝糖代谢信号通路。作为一种进化保守机制，机体在饥饿状态时，脂解作用增强，肝脏脂质蓄积，DAG和PKC水平升高，阻断肝糖原合成的同时诱导肝糖分解，以获取葡萄糖来保护中枢神经系统。同时，Shulman教授的数篇研究已发现，在肥胖人群中，肝脏DAG和PKC水平与IR严重程度正相关。

从IR的分子机制探索临床治疗新视角

瘦素治疗：伴有严重全身性脂肪代谢障碍的患者的临床表现包括缺乏脂肪、IR、高甘油三酯血症、肝脏和其他组织的脂肪浸润、缺乏脂肪激素（如瘦素等）。Shulman教授在动物试验中发现，与正常小鼠相比，无脂肪小鼠模型存在肌肉和肝脏IR，同时肌肉和肝脏中乙酰辅酶A水平升高；通过脂肪移植，这些小鼠肌肉和肝脏的胰岛素应答增强，乙酰辅酶A水平也恢复正常。与这一现象相似，伴有严重全身性脂肪代谢障碍的患者接受瘦素治疗后，空腹血糖降低，肌肉对葡萄糖的摄取增加，肝脏和肌肉中甘油三酯的水平也随之降低，患者脂肪代谢障碍的情况得以缓解。

运动/减重干预：运动可增加正常人群或者IR个体的胰岛素敏感性，即使是单次运动也可逆转IR个体的碳水化合物储存模式。适度减重可逆转T2DM患者非酒精性肝脏脂肪变性和肝脏IR，并通过减少糖异生来使肝糖生成的基础速率正常化。

肝靶向线粒体解偶联：通过一种新的体内代谢组学方法，Shulman教授发现，胰岛素可通过抑制白色脂肪组织的脂解作用，导致肝乙酰辅酶A减少，从而降低丙酮酸羧化酶活性并减少糖异生。因此，T2DM患者肝糖代谢失调的诱因，除了DAG过多影响肝脏IR，还有乙酰辅酶A水平升高使得糖异生增加。而炎症因子IL-6/TNF-α促使肝细胞内DAG和乙酰辅酶A的增多；如果能够降低两者在胞内的分子水平，或许对肝脏炎症的治疗具有一定的指导意义。

基于此，Shulman教授及其团队尝试通过肝靶向线粒体解偶联，利用三羧酸循环消耗乙酰辅酶A，增加脂肪酸氧化，从而降低肝脏DAG含量，在动物模型中实现了肝脏炎症及肝脏纤维化的逆转。Shulman教授最后表示，“接下来将进一步研究这一方法在人体应用的安全性及有效性。希望在不久的将来，这一方法能为T2DM和NAFLD的治疗带来一类新药”。