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解码Banting科学贡献奖:预防β细胞去分化,糖尿病治疗新视角

2017-12-25 来源:医脉通内分泌科  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:人们一般认为β细胞衰竭主要原因是凋亡,而细胞示踪证实是β细胞的去分化而非β细胞数量减少引起糖尿病。如果β细胞不是凋亡而是以去分化的形式休眠,就可能重建β细胞功能。

  人们一般认为β细胞衰竭主要原因是凋亡,而细胞示踪证实是β细胞的去分化而非β细胞数量减少引起糖尿病。如果β细胞不是凋亡而是以去分化的形式休眠,就可能重建β细胞功能。

  2017年ADA年会的最高奖项——Banting科学贡献奖授予哥伦比亚大学DomenicoAccili博士,旨在表彰其长期以来为糖尿病的认识、治疗及预防做出的杰出贡献。

  本次年会上,Accili博士带来了《糖尿病新生物学》的获奖演说,探讨了2型糖尿病发病机制、胰岛素作用的综合生理学以及糖尿病治疗等方面的新发现。

  选择性胰岛素增敏剂——糖尿病治疗的新方向

  若能打破惯性思维、另辟蹊径,胰岛素作用的未解之谜是否有可能得以破译?为此,Accili教授团队将关注焦点从质膜转向细胞核,从而发现了影响胰岛素/胰高血糖素作用的重要转录因子——叉头转录因子(FoxO)。

  FOXO具有多重生物学作用:连接胰岛素与瘦素信号通路调节能量摄取与消耗,调节肝脏糖脂代谢,参与肠道内分泌祖细胞分化,维持β细胞功能,参与动脉粥样硬化形成并调节内皮功能。

  已有证据表明FoxO在肝脏中可通过发挥双重调节作用,抑制葡萄糖激酶(GCK)、促进葡萄糖6磷酸酶(G-6-pase)生成。而胰岛素水平升高会抑制FOXO表达,从而抑制肝糖输出,刺激肝脏葡萄糖依赖性甘油三酯合成。此外,动脉粥样硬化脂蛋白表达谱可视作糖尿病早期抑制肝糖输出的代价,因此通过调节FoxO的表达调控至糖脂平衡的状态至关重要。Accili教授认为,借助新一代胰岛素增敏剂——小分子选择性FoxO抑制剂,上调/下调胰岛素信号通路上某些关键节点的生物应答,有可能选择性地逆转胰岛素抵抗。

  预防β细胞去分化——可帮助恢复β细胞功能

  FoxO在β细胞去分化过程中也发挥着重要作用。Accili教授指出,2型糖尿病β细胞功能异常的主要表现为:胰岛素应答受损、β细胞数量减少、胰高血糖素应答异常,而FoxO则连接了这三种异常。研究显示,糖尿病发展过程中β细胞FoxO1的活性发生了明显改变,β细胞功能逐渐衰竭:血糖正常时,β细胞中FoxO1无活性,β细胞呈现健康状态;早期轻微高糖环境下,FoxO1活化并发生核内转移,刺激β细胞分泌胰岛素,并出现代谢障碍;随着糖尿病的发展及高血糖的加重,FoxO1失活,β细胞发生去分化,失去β细胞特征,最后发生去分化的逆转,导致了β细胞转化成为类α细胞。

  一直以来,人们一般认为β细胞衰竭主要原因是凋亡,而细胞示踪证实是β细胞的去分化而非β细胞数量减少引起糖尿病。如果β细胞不是凋亡而是以去分化的形式休眠,就可能重建β细胞功能。

  肠道靶向FoxO抑制剂——或可治愈1型糖尿病

  在1型糖尿病中,肠道存在可以产生胰岛素的细胞,这些细胞可能替代β细胞吗?动物研究显示,FOXO基因敲除小鼠的肠道内分泌细胞可分化为胰岛素阳性细胞。近期在体外培养的人体肠道细胞中的研究表明,通过加入FOXO1抑制剂,也会出现有产生胰岛素功能的细胞。

  这类肠道细胞源的胰岛素生产细胞具有一定的“免疫豁免”特性,存活时间短,可避免免疫系统的破坏,且可持续从干细胞诱导成肠道内分泌祖细胞、稳定供给治疗,此外这种治疗只定位在肠道,不需要全身暴露。

  若能研发出肠道靶向的FoxO抑制剂,将某些肠道内分泌细胞转化为有胰岛素分泌功能的细胞,进而替代β细胞,则可为治愈1型糖尿病带来很大希望。

  Accili教授最后总结道,期待在2021年,糖尿病的治疗可开发出选择性胰岛素增敏剂,或成功预防β细胞去分化,或研发出肠道靶向FoxO抑制剂,从而治愈1型糖尿病。

 

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