人们一般认为β细胞衰竭主要原因是凋亡,而细胞示踪证实是β细胞的去分化而非β细胞数量减少引起糖尿病。如果β细胞不是凋亡而是以去分化的形式休眠,就可能重建β细胞功能。
2017年ADA年会的最高奖项——Banting科学贡献奖授予哥伦比亚大学DomenicoAccili博士,旨在表彰其长期以来为糖尿病的认识、治疗及预防做出的杰出贡献。
本次年会上,Accili博士带来了《糖尿病新生物学》的获奖演说,探讨了2型糖尿病发病机制、胰岛素作用的综合生理学以及糖尿病治疗等方面的新发现。
选择性胰岛素增敏剂——糖尿病治疗的新方向
若能打破惯性思维、另辟蹊径,胰岛素作用的未解之谜是否有可能得以破译?为此,Accili教授团队将关注焦点从质膜转向细胞核,从而发现了影响胰岛素/胰高血糖素作用的重要转录因子——叉头转录因子(FoxO)。
FOXO具有多重生物学作用:连接胰岛素与瘦素信号通路调节能量摄取与消耗,调节肝脏糖脂代谢,参与肠道内分泌祖细胞分化,维持β细胞功能,参与动脉粥样硬化形成并调节内皮功能。
已有证据表明FoxO在肝脏中可通过发挥双重调节作用,抑制葡萄糖激酶(GCK)、促进葡萄糖6磷酸酶(G-6-pase)生成。而胰岛素水平升高会抑制FOXO表达,从而抑制肝糖输出,刺激肝脏葡萄糖依赖性甘油三酯合成。此外,动脉粥样硬化脂蛋白表达谱可视作糖尿病早期抑制肝糖输出的代价,因此通过调节FoxO的表达调控至糖脂平衡的状态至关重要。Accili教授认为,借助新一代胰岛素增敏剂——小分子选择性FoxO抑制剂,上调/下调胰岛素信号通路上某些关键节点的生物应答,有可能选择性地逆转胰岛素抵抗。
预防β细胞去分化——可帮助恢复β细胞功能
FoxO在β细胞去分化过程中也发挥着重要作用。Accili教授指出,2型糖尿病β细胞功能异常的主要表现为:胰岛素应答受损、β细胞数量减少、胰高血糖素应答异常,而FoxO则连接了这三种异常。研究显示,糖尿病发展过程中β细胞FoxO1的活性发生了明显改变,β细胞功能逐渐衰竭:血糖正常时,β细胞中FoxO1无活性,β细胞呈现健康状态;早期轻微高糖环境下,FoxO1活化并发生核内转移,刺激β细胞分泌胰岛素,并出现代谢障碍;随着糖尿病的发展及高血糖的加重,FoxO1失活,β细胞发生去分化,失去β细胞特征,最后发生去分化的逆转,导致了β细胞转化成为类α细胞。
一直以来,人们一般认为β细胞衰竭主要原因是凋亡,而细胞示踪证实是β细胞的去分化而非β细胞数量减少引起糖尿病。如果β细胞不是凋亡而是以去分化的形式休眠,就可能重建β细胞功能。
肠道靶向FoxO抑制剂——或可治愈1型糖尿病
在1型糖尿病中,肠道存在可以产生胰岛素的细胞,这些细胞可能替代β细胞吗?动物研究显示,FOXO基因敲除小鼠的肠道内分泌细胞可分化为胰岛素阳性细胞。近期在体外培养的人体肠道细胞中的研究表明,通过加入FOXO1抑制剂,也会出现有产生胰岛素功能的细胞。
这类肠道细胞源的胰岛素生产细胞具有一定的“免疫豁免”特性,存活时间短,可避免免疫系统的破坏,且可持续从干细胞诱导成肠道内分泌祖细胞、稳定供给治疗,此外这种治疗只定位在肠道,不需要全身暴露。
若能研发出肠道靶向的FoxO抑制剂,将某些肠道内分泌细胞转化为有胰岛素分泌功能的细胞,进而替代β细胞,则可为治愈1型糖尿病带来很大希望。
Accili教授最后总结道,期待在2021年,糖尿病的治疗可开发出选择性胰岛素增敏剂,或成功预防β细胞去分化,或研发出肠道靶向FoxO抑制剂,从而治愈1型糖尿病。
1.本品用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病,特别是肥胖的2型糖尿病。 2.对于1型或2型糖尿病,本品与胰岛素合用,可增加胰岛素的降血糖作用,减少胰岛素用量,防止低血糖发生。 3.本品也可与磺酰脲类口服降血糖药合用,具协同作用。
健客价: ¥32捷诺达配合饮食和运动治疗,用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者。
健客价: ¥3281.本品用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病,特别是肥胖的2型糖尿病。 2.对于1型或2型糖尿病,本品与胰岛素合用,可增加胰岛素的降血糖作用,减少胰岛素用量,防止低血糖发生; 3.本品也可与磺脲类口服降糖药合用,具协同作用。
健客价: ¥24治疗糖尿病多发性周围神经病变。
健客价: ¥62贝前列素钠片:改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛和冷感等症状。 西洛他唑片:改善因慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、冷感及间歇性跛行等缺血性症状。辅助治疗动脉粥样硬化,血栓闭塞性脉管炎,糖尿病所致肢体缺血症,大动脉。
健客价: ¥1600盐酸二甲双胍片: 1.本品用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病,特别是肥胖的2型糖尿病。 2.对于1型或2型糖尿病,本品与胰岛素合用,可增加胰岛素的降血糖作用,减少胰岛素用量,防止低血糖发生; 3.本品也可与磺脲类口服降糖药合用,具协同作用。 硫辛酸胶囊:治疗糖尿病多发性周围神经病变。
健客价: ¥519硫辛酸胶囊:治疗糖尿病多发性周围神经病变。 磷酸西格列汀片:单药治疗 本品配合饮食控制和运动,用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。 与二甲双胍联用 当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用,在饮食和运动基础上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。本品单药或与二甲双胍联合治疗的推荐剂量为100 mg,每日一次。本品可与或不与食物同服。 肾功能不全的患者 轻度肾功能不全患者
健客价: ¥748用于2型糖尿病。 单药治疗:可作为单药治疗,在饮食和运动基础上改善血糖控制。 联合治疗:当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用,在饮食和运动基础上改善血糖控制。 重要的使用限制:由于对于1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未确定,故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。
健客价: ¥52配合饮食控制,用于:1. 2型糖尿病。2. 降低糖耐量低减者的餐后血糖。
健客价: ¥40单药治疗 本品配合饮食控制和运动,用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。 与二甲双胍联用 当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用,在饮食和运动基础上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。本品单药或与二甲双胍联合治疗的推荐剂量为100 mg,每日一次。本品可与或不与食物同服。 肾功能不全的患者 轻度肾功能不全患者(肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min,相应的
健客价: ¥108芪明颗粒:益气生津、滋养肝肾、通络明目。用于2型糖尿病视网膜病变单纯型,中医辨证属气阴亏虚、肝肾不足、目络瘀滞证,症见视物昏花、目睛干涩、神疲乏力、五心烦热、自汗盗汗、口渴喜饮、便秘、腰膝酸软、头晕、耳鸣。 复方血栓通胶囊:活血化瘀,益气养阴。用于治疗血瘀兼气阴两虚证的视网膜静脉阻塞,症见视力下降或视觉异常,眼底瘀血征象,神疲乏力,咽干,口干等;以及用于血瘀兼气阴两虚的稳定性劳累型心绞痛,症见胸
健客价: ¥676配合饮食控制治疗Ⅱ型糖尿病。
健客价: ¥66用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。瑞格列奈片可与二甲双胍并用。二者并用时对控制血糖比各自单独使用时更能达到协同功效。
健客价: ¥29用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。当单独使用二甲双胍不能有效控制其高血糖时,瑞格列奈片可与二甲双胍合用。治疗应从饮食控制和运动锻炼降低餐时的辅助治疗开始。
健客价: ¥67用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。当单独使用二甲双胍不能有效控制其高血糖时,瑞格列奈可与二甲双胍合用。治疗应从饮食控制和运动锻炼降低餐时血糖的辅助治疗开始。
健客价: ¥77用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖性)患者。瑞格列奈片可与二甲双胍合用。与各自单独使用相比,二者合用对控制血糖有协同作用。
健客价: ¥26用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖性)患者。瑞格列奈片可与二甲双胍合用。与各自单独使用相比,二者合用对控制血糖有协同作用。
健客价: ¥49适用于2型糖尿病患者;用于运动,饮食、药物控制不佳时,使用本药能起到一定疗效。
健客价: ¥61用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。当单独使用二甲双胍不能有效控制其高血糖时,瑞格列奈可与二甲双胍合用。治疗应从饮食控制和运动锻炼降低餐时血糖的辅助治疗开始。
健客价: ¥48养阴滋肾,生津止渴,清热除烦,降低尿糖。用于轻中型糖尿病。
健客价: ¥95用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。瑞格列奈片可与二甲双胍并用。二者并用时对控制血糖比各自单独使用时更能达到协同功效。
健客价: ¥23用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。瑞格列奈片可与二甲双胍并用。二者并用时对控制血糖比各自单独使用时更能达到协同功效。
健客价: ¥28滋阴补肾,益气润肺,和胃生津,调节代谢机能。用于消渴症引起的多食、多饮、多尿、四肢无力等症,降低血糖、尿糖。
健客价: ¥28滋阴补肾,益气润肺,和胃生津,调节代谢机能。用于消渴症引起的多食、多饮、多尿、四肢无力等症,降低血糖、尿糖。
健客价: ¥11