[视点]直击靶点全面调节——DPP-4抑制剂维格列汀治疗2型糖尿病机制探讨

　　郭晓蕙北京大学第一医院

　　胰岛功能缺陷和胰岛素作用减弱（胰岛素抵抗）是2型糖尿病的病理生理基础。胰岛素抵抗作为启动因素促进了2型糖尿病血糖受损的进展，胰岛功能的逐步丧失则决定了2型糖尿病的进展。胰岛功能缺陷包含β细胞和α细胞两方面。在正常人中，胰岛α细胞分泌的胰高血糖素和β细胞分泌的胰岛素是血糖控制的关键激素。胰岛素通过增加葡萄糖的摄取而降低血糖，胰高血糖素通过增加肝葡萄糖的生成（HGP）和糖原异生而升高血糖。2型糖尿病患者的胰岛β细胞和α细胞结构失衡，β细胞/α细胞的比例降低，二者共同导致了高血糖状态。

　　2型糖尿病胰岛β、α细胞功能缺陷的特点

　　β细胞功能缺陷

　　2型糖尿病的胰岛β细胞功能缺陷表现为β细胞含量减少和分泌模式异常。①β细胞含量减少：其主要与细胞凋亡增加有关，在疾病早期就已经出现。研究显示，空腹血糖调节受损的受试者β细胞数目可减少40%。尸检研究显示，与体重匹配的非糖尿病患者相比，非肥胖的糖尿病患者β细胞减少41%，肥胖的糖尿病患者则减少63%。②β细胞分泌模式异常（包括第一时相分泌减少和延缓、脉冲式分泌消失以及胰岛素原/胰岛素比值升高等）：正常情况下，β细胞分泌胰岛素可分为第一时相和第二时相两个阶段。静脉输注葡萄糖后第一时相胰岛素分泌快速达到峰值，并在10min内恢复正常，第一时相胰岛素分泌通过抑制胰高血糖素的基础分泌而降低血糖，从而降低肝脏葡萄糖生成。第一时相分泌减少是早期2型糖尿病的重要特征，研究显示，糖耐量受损的患者第一时相胰岛素分泌减少约25%。给予葡萄糖后10~20min出现第二时相胰岛素分泌，其可持续数小时，直至血糖恢复正常。第二时相胰岛素分泌可抑制肝脏葡萄糖产生和增加外周组织葡萄糖摄取，从而调节餐后血糖水平。

　　α细胞功能缺陷

　　近年研究发现，除β细胞之外，2型糖尿病患者的α细胞功能也存在明显异常，导致胰高血糖素分泌相对或绝对增多，加重2型糖尿病进展。胰高血糖素是肝脏葡萄糖生成的关键调节子。在空腹状态下，当血糖浓度低于正常范围时，胰高血糖素刺激肝脏葡萄糖生成；在非空腹状态，胰高血糖素水平受到胰岛素旁分泌作用的抑制使血糖水平稳定在正常范围。2型糖尿病患者进餐时正常胰高血糖素的抑制作用减弱，胰高血糖素水平升高，导致高胰高血糖素血症状态。

　　全面纠正胰岛功能缺陷，维格列汀针对2型糖尿病发病机制

　　肠促胰素（包括GLP-1和GIP）是由肠道释放入血的胃肠激素，它在人体可发挥多种作用，包括调节胰岛素和胰高血糖素的分泌。2型糖尿病患者的活性GLP-1浓度下降，加剧了胰岛素和胰高血糖素分泌缺陷。DPP-4抑制剂可通过选择性抑制DPP-4酶的活性，减少内源性GLP-1的降解，改善胰岛内分泌细胞的功能缺陷。

　　维格列汀改善β细胞功能和胰岛素敏感性

　　啮齿类动物的胰岛β细胞模型研究发现，维格列汀可以增加β细胞复制，减少β细胞凋亡。日本学者InabaW等人给予4周龄GK大鼠维格列汀15mg/kg每天两次干预。18周后，使用免疫组化法和形态学分析β细胞和α细胞形态和细胞增殖及死亡。结果发现，维格列汀提高β细胞和α细胞增殖，增加周围新生胰岛细胞数目。其结论认为，早期起始维格列汀治疗改善GK大鼠的糖耐量和胰岛素分泌。近期发表于《糖尿病肥胖与代谢杂志》的一项研究显示，二甲双胍单药治疗的患者随机联合格列美脲与维格列汀治疗24周后，维格列汀治疗组的胰岛素原/胰岛素比值显著下降，而格列美脲组无显著变化。这一研究表明，二甲双胍联合维格列汀治疗能够恢复β细胞胰岛素原与胰岛素分泌的比例失调。

　　AhrénB等人观察了二甲双胍单药治疗的2型糖尿病患者联合维格列汀或安慰剂治疗52周后胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性的变化。52周后，维格列汀组与安慰剂组相比胰岛素分泌和胰岛素敏感性均明显提高，维格列汀组与胰岛素敏感性相关的胰岛素分泌（适应指数）显著增加，而安慰剂组降低（组间差异3.2±1.0，P=0.040）。该研究结果显示，二甲双胍联合维格列汀可以在52周内持续改善胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性。

　　维格列汀改善α细胞功能和敏感性

　　2型糖尿病患者的α细胞对血糖的应答能力降低，进餐之后，胰岛素分泌延迟或减低的同时，胰高血糖素也不能被正常抑制。DPP-4抑制剂维格列汀可以抑制α-细胞胰高血糖素分泌的不适当升高，其通过升高GLP-1，一方面直接抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，另一方面通过刺激胰岛δ细胞分泌生长抑素，刺激β细胞分泌胰岛素发挥间接抑制作用。BalasB等人开展的一项随机、双盲研究发现，与晚餐前给予安慰剂相比，维格列汀治疗组胰高血糖素的抑制作用高5倍（P<0.02），作用可持续整夜，提示维格列汀有改善2型糖尿病患者血糖的益处（图1）。

　　维格列汀早期应用具有延缓糖尿病进展的潜力

　　BalasB等人研究显示，接受维格列汀治疗的2型糖尿病患者餐后和夜间葡萄糖依赖的胰岛素分泌率（InsulinSecretoryRate，ISR）和ISR浓度时间曲线下面积/葡萄糖曲线下面积的比值（ISR/G）均显著增加。Mari等人在早期2型糖尿病患者的研究发现，维格列汀治疗2年，停止治疗4周后，β细胞功能改善仍可以持续存在，与2年前相比，ISR/G增加了3.2pmol/min/Mm（P=0.058），表明维格列汀具有延缓β细胞功能恶化的潜力（图2）。另外，发表于DiabetesCare的一项为期12周的随机、双盲、平行研究结果显示，维格列汀治疗促进IGT患者的GLP-1和GIP分泌，抑制胰高血糖素分泌，使IGT患者的血糖波动幅度降低32%，显著改善β细胞功能（ISR/G=6.4±2.0pmol/min/m2/L），且不增加不良事件发生率，也不引发低血糖事件。

　　小结

　　胰岛β细胞和α细胞功能缺陷是2型糖尿病发病的中心环节，理想的糖尿病治疗方法应当能够减缓或阻止胰岛功能的恶化。DPP-4抑制剂维格列汀能够全面改善胰岛细胞功能缺陷，早期应用有可能延缓糖尿病进展，因此应用前景良好，其长期疗效尚有待大量临床研究的检验。