糖皮质激素与骨质疏松

　　糖皮质激素诱导的骨质疏松是最常见的继发性骨质疏松症的原因，有较高的发生率，且可导致骨折发生率增加。然而，对这一不良反应的预防和监测尚未引起临床医生足够的重视，有报道长期系统使用糖皮质激素的患者中不足三分之一接受骨密度监测或补充钙剂和维生素D。

　　一、流行病学

　　在长期接受糖皮质激素治疗的患者中，骨质疏松发生率约为9%～40%。在糖皮质激素治疗期间，骨丢失第1年为3%～5%，之后每年骨量降低0.5%～1%。在长期使用糖皮质激素治疗的患者中，骨折发生率约为30%～50%，且没有性别差异，即使在低剂量范围（泼尼松2.5～7.5mg/d），骨折风险也随着每日剂量的增加而增加。虽然使用糖皮质激素可降低骨密度和增加骨折的风险，但在临床上并未引起足够的重视。在绝经后女性长期应用糖皮质激素的患者中，只有19%进行骨密度监测，且预防性治疗不足50%。

　　二、发生机制

　　1.对成骨细胞的影响：

　　系统应用糖皮质激素可通过抑制骨合成代谢因子，激活成骨细胞转录必需的因子，进而减少成骨细胞的生成，还可通过抑制活化蛋白1诱导骨髓间质干细胞向脂肪细胞分化，抑制向成骨细胞分化，还可通过上调Bim和Fas/FasL使半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶调节的成骨细胞凋亡增加。

　　2.对骨细胞的影响：

　　糖皮质激素影响骨细胞－小管力学感受网络，导致网络活性下调，使骨细胞对周围的反应性下降，从而影响骨的功能、骨重塑和骨的结构；也可通过上调Bim和Fas/FasL使骨细胞的凋亡增多。

　　3.对破骨细胞的影响：

　　糖皮质激素延长破骨细胞的寿命；也可抑制骨保护素的产生，从而导致核因子κB受体活化因子配体/骨保护素比例增加，增加破骨细胞的数量，增加骨丢失。

　　4.糖皮质激素对骨质疏松的间接影响：

　　糖皮质激素可抑制钙在胃肠道和肾小管的吸收，可能诱发低钙血症和甲状旁腺功能亢进，影响骨矿化，骨量降低；还可通过反馈抑制骨钙素和Ⅰ型胶原影响骨矿化。

　　三、临床表现

　　早期无明显症状。当患者骨结构明显改变后可有腰背酸痛、骨痛、负重能力下降、活动受限和发生脆性骨折，常见骨折部位有椎体、髋部、骨盆、前臂和肋骨。也可出现椎体压缩性骨折、身材变矮，严重者可有脊柱和胸廓的畸形。

　　四、监测指标

　　骨密度是目前判断骨质疏松的有效指标。双能X线扫描法是目前公认的骨密度测定方法。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会2006年糖皮质激素性骨质疏松症诊疗指南建议糖皮质激素性骨质疏松症诊断标准为：有使用糖皮质激素病史，骨密度检测T值≤-2.5和（或）发生脆性骨折。2010年美国风湿病学会糖皮质激素诱导的骨质疏松共识建议，不能以骨密度测定作为唯一的预测骨折风险指标，而应综合分析。定量计算机断层扫描应用于糖皮质激素诱导的骨质疏松患者的骨密度测定，可以通过骨形态扫描评估出更加准确的骨折相关风险。

　　五、治疗方法

　　1.一般治疗：

　　临床上尽可能应用足以控制所患疾病的最小糖皮质激素剂量，病情控制后尽快减量，减少使用时间，最好采用局部用药。必要时考虑使用免疫抑制剂，如环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢素等，减少糖皮质激素用量。

　　2.钙和维生素D：

　　糖皮质激素可减少肠道和肾脏对钙的吸收，并增加钙从尿液的排出，故建议增加钙的摄入，并联合使用维生素D。

　　3.双磷酸盐药物：

　　骨质疏松患者的一线用药，可在早期抑制骨骼的再吸收而导致的骨重建率降低；降低骨细胞凋亡；被破骨细胞摄取，通过抑制皱褶边缘形成和破骨细胞活性，减少骨转换和骨丢失；含氮的双磷酸盐可以诱导破骨细胞的凋亡和抑制骨吸收；可以减少和阻止脊椎和股骨近端的骨量丢失。

　　4.甲状旁腺激素：

　　可通过促进肠道和肾小管的钙、磷吸收，并通过刺激骨转运而达到刺激骨形成的作用，从而增加骨量，促进骨合成代谢的增加。特立帕肽是重组人甲状旁腺激素，其在预防骨丢失和减少骨折发生率方面比阿仑膦酸钠有更好的疗效，但价格较贵限制了其应用。

　　5.降钙素类：

　　为骨吸收抑制剂，可减少破骨细胞的数量和活性。对于糖皮质激素诱导的骨质疏松患者，可缓解骨痛和增加椎体骨密度，但不能改变影像学的表现。作为不能耐受二磷酸盐类治疗的二线药物，目前临床上常用的是鲑鱼降钙素。

　　6.其他治疗：

　　文献报道，硬骨素的单克隆抗体可增加骨形成，可能是骨质疏松新的治疗方法，其安全性需进一步观察。狄迪诺塞麦是一种RANK配体抑制剂，在随机双盲对照研究中，应用狄迪诺塞麦可提高椎骨和髋骨的骨密度，可用于肾功能不全或不适合应用双磷酸盐或特里帕林的患者。