IDEA带给Ⅲ期结肠癌辅助治疗新观念

IDEA自研究伊始就吸引了无数关注，研究结果甫一问世，更是成为各大国际会议中的无二风头，时至今日热度仍未消退，2019ASCO结直肠癌继续教育专场中再次将其作为继教主题，邀请美国的JeffreyMeyerhardt教授就此研究进行评论与讲解，【肿瘤资讯】将主要内容整理如下供大家一起回顾学习。

Ⅲ期结肠癌辅助治疗发展简史

1990年之前，采用氟尿嘧啶类单药5-FU作为结肠癌的辅助治疗，未显示获益；其后在化疗基础上加用调节剂，显示术后辅助化疗可降低结肠癌复发风险，改善总生存，当时采用的治疗持续时间为1年，此后1年就成为标准治疗时间，1990年NCI指南建议所有Ⅲ期结肠癌均应进行辅助治疗；

长达1年的辅助治疗是否真的有必要？几项研究显示，与12个月相比，6个月的辅助治疗为非劣效性；其他化疗药物如奥沙利铂和伊立替康的出现并在转移性疾病中显现疗效，促使2000年初进行了大量研究，结果显示，结肠癌可获益于5-FU联合奥沙利铂治疗，特别是Ⅲ期疾病，一些高危Ⅱ期疾病也可能获益，不过伊立替康对转移性疾病有治疗获益，辅助治疗中不增加获益；接下来一段时间的研究令人失望，生物制剂，无论是VEGF抑制剂贝伐珠单抗还是EGFR抑制剂西妥昔单抗与5-FU-奥沙利铂联合未显示出进一步获益。

MOSAIC研究提示奥沙利铂治疗毒性不容忽视

MOSAIC研究比较了5-FU/LV与5-FU/LV联合奥沙利铂治疗，主要研究终点是3年和5年无病生存，结果显示Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌均更获益于加入奥沙利铂的治疗，Ⅲ期患者无论是无病生存还是总生存获益均在6%~7%。但是获益同时也带来一些奥沙利铂的独特副作用，尤其是神经毒性。

MOSAIC数据显示，奥沙利铂治疗结束后的几个月甚至几年后患者仍存在神经病变，约15%的患者4年时仍有神经病变证据，虽不影响功能，但影响患者生活质量。于是引发思考，究竟多长时间的化疗更恰当？众所周知，不是所有患者都能真正完成6个月化疗，既往辅助治疗的研究中，只有75%患者能完成全部辅助治疗，很多患者在最后几个周期治疗中放弃奥沙利铂。

这些现实促进了国际通力合作研究：Ⅲ期结肠癌3个月辅助治疗是否非劣效于6个月治疗。当时患者可选全静脉输注5-FU/LV-奥沙利铂（FOLFOX）或卡培他滨-奥沙利铂（CAPE-OX）方案，在转移性疾病治疗时两种方案的有效性似乎一致。

IDEA研究深度解析

治疗越少不良事件越少

IDEA研究包括了6项子研究，第一个启动的子研究是意大利的TOSCA研究，最大的子研究是英国的SCOT研究，法国的IDEAfrance研究采用2×2设计，比较3和6个月治疗以及塞来昔布和安慰剂，第二部分研究结果尚未成熟，余下的几项研究分别是来自希腊的HORG、日本的ACHIEVE和美国/加拿大的C80702。在接受3个月和6个月治疗的患者间，患者特征在ECOG评分、T分期和N分期方面均衡。在接受CAPE-OX或FOLFOX方案治疗的患者间，患者特征也基本均衡，但ECOG评分有所不同，接受CAPE-OX方案的患者体力状态略好一些。IDEA研究结果正如预期，治疗越少不良事件越少，特别是神经病变，3个月治疗的神经病变明显少于6个月，无论是FOLFOX还是CAPE-OX。SCOT子研究随访了化疗结束后神经病变的持续时间，结果与总的研究结果一致，即6个月的持续神经病变评分高于3个月。

IDEA未得出Ⅲ期结肠癌3个月治疗非劣效于6个月

非劣效研究的根本是允许二者之间有差别，但这种差别可接受，无论是对患者还是从临床实践角度，都不足以引起巨大不同。非劣效研究通常会得到四种结果，包括更优、非劣效、未能证实和劣效。IDEA研究如果结论是3个月优于6个月，那么风险比应小于1且整个可信区间小于1；

如果是3个月劣效于6个月，那么风险比应大于1且整个可信区间大于1；如果是3个月非劣效于6个月，此时允许有一些不同，因此需选择一个可接受的差别上限，IDEA选择了1.12作为95%可信区间上限，当风险比小于1.12且整个可信区间小于1.12时，因跨越了零假设，所以既可能是劣效也可能是优效，因此认为此种情况属于非劣效；如果风险比小于1.12，但可信区间两端同时跨越了非劣效边界和零假设，此种情况认为是未被证明。鉴于此，IDEA研究显示，3和6个月的3年无病生存确实有很小的差别，可信区间1~1.15，跨越了非劣效边界，因此不能认为Ⅲ期结肠癌3个月治疗非劣效于6个月。