这款乳腺癌新药有可能治疗更多类型癌症

许多科学家都认为，阻断致癌基因Ras的功能是癌症治疗的“终极目标”，因为Ras基因突变可以驱动许多不同类型的癌症生长。在人体中发现的三个Ras基因——H-Ras、K-Ras和N-Ras——是最早发现的与癌症发展有关的基因。弗吉尼亚联邦大学Massey癌症中心研究员PaulDent博士领导的一项新研究表明，最近获批的乳腺癌治疗药neratinib可通过一个令人意想不到的过程阻断Ras基因和其他多个致癌基因的功能。

这项研究近日发表在了杂志Oncotarget上，它的目标是确定neratinib（与其他药物联用或单独使用）是否可用于杀死对阿法替尼产生耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞。阿法替尼和neratinib均是被设计用来抑制EGFR(表皮生长因子受体)和HER2（人表皮生长因子受体-2）激酶，这两种激酶可调节癌细胞生长与化疗耐药，即。阿法替尼与neratinib类似，不过neratinib可不可逆地附着到EGFR和HER2上。这种附着可永久性地阻断EGFR和HER2受体的功能，导致细胞靶向分解EGFR和HER2。Dent博士的团队证明neratinib能够杀死阿法替尼耐药的NSCLC细胞。同时他们还取得了多个令人兴奋的其他发现。

“在显微镜下观察这些细胞时，我们可以看到细胞外膜附近形成的大囊泡是neratinib而非阿法替尼引起的。在这些囊泡中，我们看到EGFR和HER2受体正在被分解，同时我们还可以看到阴性对照受体c-MET”，Dent博士说，“我们认为如果neratinib能够分解c-MET，即使它并没有依附于后者，那么neratinib可能也能够分解其他膜蛋白”。

研究人员看到的囊泡是细胞自体吞噬过程的一部分，细胞自体吞噬是一种分解和再利用不必要的细胞组分的自然机制。由于这种囊泡是一种膜蛋白，科学家们就将注意力转向了Ras基因。因为有证据表明，常见的癫痫药物丙戊酸会对细胞自体吞噬调节产生影响，他们决定测试丙戊酸与neratinib是否具有协同作用，进一步阻断Ras基因的作用。

除了对阿法替尼耐药NSCLC细胞研究外，研究人员还测试了neratinib和丙戊酸联用对来自分别含K-Ras和N-Ras基因突变的人胰腺癌和卵巢癌的细胞系的疗效。“我们发现，neratinib引发细胞质膜发生了‘地震’现象，其中不仅ERBB族受体，比如EGEF和HER2受体被分解，而且细胞质膜中的其他相关受体也一起被分解了”，Dent博士说。“我们计划开展额外的实验来更好地理解这一过程，但是上述研究结果就是K-Ras和N-Ras基因突变表达量迅速下降”。

Dent博士在《癌症生物学与治疗》上还有一篇待发表的关于一项随访研究的文章，它详细列出了Dent博士试验的额外发现。Dent博士致力于更好地理解neratinib致Ras基因抑制的生物学机制，并希望他的实验室发现可在临床试验中得到验证，测试neratinib与丙戊酸联用对阿法替尼耐药NSCLC患者的疗效。

此外，这项研究还发现了neratinib的一些其他令人兴奋的临床潜在价值。科学家测试了neratinib对乳腺癌动物模型的疗效，并发现它增强了先前既定药物联合治疗的效果，包括培美曲塞与索拉非尼，目前Massey癌症中心正在开展一项2期临床试验，研究培美曲塞与索拉非尼联用对三阴性乳腺癌的疗效。Dent博士正与Massey癌症中心的临床研究员合作，提出要开展一项研究neratinib、索拉非尼和培美曲塞联用对所有晚期实体瘤患者的疗效的临床试验。

“我们对neratinib治疗多种癌症补充现有疗法的潜力非常兴奋”，Dent博士说。“我们正在创建临床试验概念，希望能获得资金来测试这些概念。由于neratinib以及丙戊酸均已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，所以我们希望一旦资金到位，我们就能较快地将我们的理论发现转化成临床实践”。