惊！这两种便宜药联合使用竟可抑制乳腺癌转移?!

临床上有两种方便、可行且价格便宜的最普通的药物，即COX-2抑制剂和β-受体阻滞剂。然而，令人意想不到的是，这两种再简单不过的药物在围手术期联合使用竟然为早期乳腺癌患者带来意外的效果：减少肿瘤转移和复发。以色列特拉维夫大学的ShamgarBen-Eliyahu博士于今年8月在《ClinicalCancerResearch》上发表了一项研究，对此进行了阐述。同时，8月15日，美国著名医学网站Medscape医学新闻网对这项研究发表了评论。

临床前研究已经表明，围手术期环氧合酶-2（COX-2）抑制剂与β-受体阻滞剂联合给药，可抑制一些肿瘤和早期乳腺癌的疾病进展与转移相关的循环生物标志物。然而，临床学家希望，该双药联合在临床上可减少肿瘤转移和复发。

今年8月，一项发表在《ClinicalCancerResearch》上由以色列特拉维夫大学ShamgarBen-Eliyahu博士进行的研究，开启了这方面的探索性先河。据Ben-Eliyahu博士介绍，此前该治疗方案是基于经验性的结果。

“因此，我们术前5天开始依托度酸和普萘洛尔联合给药，并再持续6天。我们发现，双药联合治疗可降低恶性组织的转移。”Ben-Eliyahu博士补充道，“我们所期待的是，当我们具有足够大的样本量时，我们希望看到更多的患者可以完全不发生转移，并且无肿瘤复发生存。”

重要的试验

澳大利亚维多利亚PeterMacCallum癌症中心的临床和研究麻醉师JonathanHiller博士评论此项研究认为，该研究是一项重要的试验。由于围手术期会发生强烈的应激和炎症应答，可抑制免疫，并直接影响恶性组织及其微环境，从而使恶性组织更易转移和疾病进展。更重要的是，该研究将动物中的经验性结果转化为乳腺癌患者可以衡量的获益。

Hiller博士在邮件回复Medscape时表示：“在该试验中，研究者联用了两种常见且安全的药物，并获得了两个重要的结局，即降低乳腺癌转移的几率和减少手术中出现的炎症和免疫抑制应激应答。因此，该试验有助于进一步研究手术时发生的炎症和免疫变化的影响，及其对残留或休眠癌细胞的影响。且该试验表明，术前一周给药会为癌症患者带来很好的获益。”

研究细节

这项随机安慰剂对照生物标志物试验纳入了38例Ⅰ期~Ⅲ期乳腺癌患者。患者在原发性肿瘤切除前的5天，开始接受双药联合或安慰剂连续治疗11天。

依托度酸的给药方案为，术前5天一直到研究结束，都是400mg每天两次；缓释普萘洛尔为术前5天，20mg每天两次，手术当天的早上和晚上各80mg，术后第一天的早上80mg。此后5天，普萘洛尔的给药剂量减为20mg每天两次。

研究人员从多个时间点收集血液样本，并检测血液样本和原发性肿瘤，评估一系列可以预测肿瘤转移的生物标志物。由于手术中可能发生生理和心理应激，因此研究显示，安慰剂组表现出了某些细胞因子的升高：术前5天，白细胞介素（IL）-6的血清水平增加了24%，C反应蛋白（CRP）增加了41.5%。

研究者表示，“此现象在双药联合组发生了显著的逆转：IL-6降低了11.3%（P=0.0009），CRP降低了10%（P=0.034）。”术后第一天的早上，两组患者的IL-6和CRP都较术前水平急剧增加。但是，与安慰剂组相比，双药联合组患者的IL-6水平仍然发生了显著性降低（P=0.011），而CRP的改变最小。

之所以检测IL-6和CRP，研究者认为，是因为许多实体肿瘤（包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌）中，二者都与肿瘤进展和较差预后相关。

另外，研究者同时也观察到，双药方案可逆转上皮细胞向间质细胞的转化，而该转化被认为是肿瘤细胞逃出原发性肿瘤并转移到其他器官的过程。

除了生物标志物的证据外，该围手术期双药策略也在原发性肿瘤的基因表达中表现出有利的影响：循环免疫参数（包括自然杀伤细胞活化标志物水平的增加）和单核细胞涌入减少。研究者指出，无论是动物模型还是人类临床研究，所有这些都可降低肿瘤进展风险。

此外，包含大致相同数量结直肠癌患者的相关研究显示，当患者接受相同的围手术期双药方案时，Ben-Eliyahu博士及其团队也观察到了非常相似的血液和肿瘤生物标志物的改变。

研究者总结道，“综上可以证实，围手术期β-受体阻滞剂和COX-2抑制剂联合，可通过多个细胞和分子通路抑制应激诱导的炎症和转移过程。该双药联合方案表现出的良好的有效性和安全性特征，为将来的临床试验提供了理论基础。

点评

移除原发性肿瘤及其潜在的免疫抑制和促转移作用，为消除或控制任何残留的微小残留病提供了机会。然而，围手术期和切除原发性肿瘤的阶段也会触发各种可潜在加速疾病进展和转移的生理过程。因此，围手术期在确定癌症长期结局中起到关键作用。

真实世界中，β-受体阻滞剂和COX-2抑制剂这两种药的价格并不昂贵，在无禁忌症的患者中是临床可行并且较易实现的。另外，此联合用药方案在多种癌症类型中也表现出了获益。正因如此，围手术期给予β-受体阻滞剂和COX-2抑制剂会为癌症长期结局的改善提供一种新的治疗方法。