胰腺癌产生于“大爆炸”式基因组重排

导读：一项新的研究表明，胰腺癌的进化并不总是以逐步连续突变的方式进行，也可能包括肿瘤基因组的快速且复杂的重排。

来自加拿大、英国、美国和西班牙的研究人员开发了一种新的信息学方法，称为CELLULOID，以深入研究100多个胰腺导管腺癌患者的肿瘤样本中的DNA拷贝数模式和基因组重排。他们在许多肿瘤中发现了间断进化（punctuated evolution，在大突变、遗传漂变及其他偶然因素的影响下，种群内的少数个体快速分异而形成新种的跳跃式进化过程），包括可能并行发生的明显染色体碎裂（chromothripsis）事件和新的驱动突变。相关结果于10月12日发表在《Nature》上。

安大略癌症研究所、西奈山医院和大学健康网络（UHN）的研究员史蒂文·加林格（Steven Gallinger）为文章通讯作者。作者们写道，“这些发现挑战了胰腺癌当前的进展模型，并提供了导致侵袭性肿瘤的突变过程的见解。”

胰腺癌基因组发生快速且复杂的重排

过去的研究在一些胰腺癌基因组中发现了猖獗的拷贝数变化。然而，它们的作者们认为，在发展为胰腺癌之前，一些胰腺上皮内肿瘤中随时间累积的复发性、连续性基因突变表明，基因组不稳定性是这些癌症的结果，而不是肿瘤形成的驱动力。

为了进一步探讨这些问题，研究团队使用CELLULOID的肿瘤倍性和拷贝数分析工具，来评估107个原发性或转移性胰腺导管腺癌肿瘤的全基因组测序数据。该团队在45%的肿瘤中观察到多倍体的迹象。这些明显的倍性变化在含有TP53基因突变的肿瘤中特别常见。

研究人员还利用多倍体肿瘤更广泛的突变谱线索，试图了解肿瘤中基因突变、多倍体化和拷贝数变化的发生时机。例如，研究人员追踪肿瘤多倍体形成之前一个时间点的大多数突变发现，许多最剧烈的拷贝数增加和损失似乎发生在肿瘤形成后。基于这种模式，研究者认为，拷贝数变化可以在多倍体化事件之后快速累积，可能刺激胰腺癌的进展。

该团队还在大约三分之二的肿瘤中发现了色素沉着事件的证据，并通过分析一组独立的84个胰腺癌样本来验证。

一些改变似乎遵循可预测的模式，例如，在具有SMAD4基因损失的肿瘤中存在着复发性18号染色体增加。但即使如此，突变的序列通常不符合仅基于胰腺上皮内肿瘤样本的模型所做的预测。

Gallinger等作者写道，“如果像我们的数据表明的那样，染色体破裂确实是一些肿瘤中发生的转化事件，那么单个这样的事件就可以赋予细胞以侵袭性和转移的性质。在这种情况下，从侵袭性克隆的出现到该克隆出现转移能力之间的时间将非常短。”

科学家提出胰腺癌发展新机制

多数胰腺癌患者确诊时已处于晚期阶段，这一直是一个医学谜团。利用全基因组测序技术，该研究小组在100个独立的肿瘤中重建了胰腺癌的发展历史。出人意料的是，他们发现，许多被认为导致该疾病的重要改变实际上是“同时一起”（all at once）发生的，类似于“大爆炸”。

胰腺癌是一种高侵袭性的、致命的癌症类型。到2030年，这类癌症预计将成为癌症相关死亡的第二大原因。近年来的研究表明，改善胰腺癌的临床结果是非常困难的。Notta博士说：“当我们在很多年前启动这个项目时，我们希望更好的了解这一疾病是如何进展的。”

“这类疾病能够非常迅速的从一种局部癌症变成转移性癌症。如果你不能将肿瘤生物学与疾病的临床实际联系起来，那么，想要找到新的疗法是非常困难的。我们的研究结果揭示了胰腺癌发展非常不同的路径，有助于更好的理解这一疾病的临床问题。”

领导这一研究的Steven Gallinger博士表示，胰腺癌依然是理解最少的癌症之一。这一研究为开发更好的诊断和治疗策略奠定了基础。它可用于预测胰腺癌如何发展，以何种方式、在什么时候转移。同时，这一结果还可以用于其它侵袭性肿瘤类型。