脂肪酸受体CD36启动和促进肿瘤转移

在一项新的研究中，西班牙研究人员通过一种特定的被称作蛋白CD36的标志物鉴定出转移起始细胞（metastasis-initiatingcell）。这种在肿瘤细胞膜中发现的蛋白负责摄取脂肪酸。CD36活性和对脂质代谢的依赖性可将转移起始细胞与其他的肿瘤细胞区分开来。相关研究结果于2016年12月7日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Targetingmetastasis-initiatingcellsthroughthefattyacidreceptorCD36”。

研究人员在来自具有不同侵袭性程度的口腔癌病人的样品中发现转移性CD36+细胞。在分析的口腔癌中，少量的细胞经发现具有启动转移的能力。让不会发生转移的肿瘤表达CD36使得它们产生转移性。

再者，研究人员证实CD36对转移的影响对黑色素瘤细胞和官腔乳腺癌细胞是一样的。类似地，对病人样品的统计学分析结果揭示出卵巢癌、膀胱癌和肺癌转移也是依赖于CD36。

论文通信作者、西班牙巴塞罗那生物医学研究院（IRBBarcelona）干细胞与癌症实验室主任SalvadorAznarBenitah说，“尽管迄今为止我们并没有在所有肿瘤类型中进行这样的测试，但是我们能够声明CD36是转移性细胞的一种通用标志物，也是我了解的第一个转移特异性的标志物。”

论文第一作者GloriaPascual说，“我们如今能够在实验室中获得转移性细胞。这将允许我们追踪它们，并且研究它们在肿瘤中的分布、它们附着在何处、它们何时离开它，或者它们为何对脂肪如此敏感，以及其他问题。”

AznarBenitah指出，“我们期待这项研究对科学界产生重大影响，而且进一步加快转移研究。我们希望能够验证CD36作为一种抗转移治疗的潜力。”

脂肪和转移

考虑到脂肪代谢参与转移和CD36在这个过程中的功能，研究人员的下一个问题是：脂肪摄入对转移产生直接影响吗？研究人员给小鼠提供高脂肪饮食（比正常饮食高出15%的脂肪，相当于所谓的“自助餐饮食”）。他们随后将口腔瘤样品接种到小鼠体内，在标准饮食条件下，这会导致30%的小鼠发生肿瘤转移。引人注目的是，在吃高脂肪饮食因而血液中具有更高脂质含量的条件下，大约80%的小鼠产生更多的更大的转移瘤。

研究人员也测试了一种特定的脂肪酸---棕榈酸---对转移的影响。这种源自植物的脂肪酸是棕榈油的主要组分，在椰子油和其他油中也存在较低的比例，而且用于多种加工食品中。他们利用棕榈酸对口腔瘤处理了两天，然后将这种口腔瘤注射到吃标准饮食的小鼠体内。他们观察到这些小鼠患上转移性肿瘤的比例增加了50%～100%。这就是说，所有小鼠以一种依赖于CD36的方式发生肿瘤转移。

AznarBenitah提醒道，“在接种人肿瘤细胞的小鼠体内，脂肪摄入和依赖于CD36的转移潜力增加之间似乎存在直接的关联性。还需开展更多的研究来解释饮食与转移之间的这种耐人寻味的关系，毕竟工业化国家正在记录到饱和脂肪和糖摄入量发生显著的增加。”

AznarBenitah解释道，“正如在结肠癌等一些肿瘤中已被证实的的那样，以及我们在这项研究中所证实的那样，脂肪是机体功能所必需的，但是不受控制的摄入能够对健康产生影响。”

CD36是肿瘤转移的一种治疗靶标吗？

这项研究在免疫抑制小鼠和具有完整免疫系统的小鼠体内证实了阻断CD36蛋白的抗转移效应。所有的测试结果都取得类似的结果。当给这些小鼠接种肿瘤细胞时，抑制CD36会完全清除它们的转移潜力。此外，注射阻断CD36的抗体到已建立转移瘤的小鼠体内会导致20%的小鼠完全清除转移瘤，而对其他的小鼠而言，它们的转移病灶数量和它们的大小发生80%～90%的显著下降。

在实现抗转移效应所需的治疗窗口内，这些小鼠耐受这种治疗，而且在它们的尸体解剖、血液和组织分析中没有观察到无法忍受的副作用。

研究人员正在与英国医学研究理事会技术（MRCTechnology）合作共同开发新的基于抗体的适于治疗多种癌症病人的抗CD36疗法。如果开发这种新的疗法取得成功的话，那么一种新产品可能在5到10年内就可在市场销售。

CD36正向调节内毒素血症等多种炎症反应

载脂蛋白是一类与脂蛋白相互作用的蛋白质，它们能够稳定脂蛋白的结构，同时介导受体依赖性的脂蛋白识别过程（例如低密度脂蛋白受体以及B型清道夫受体等）。栽脂蛋白A-I（ApoA-I）是高密度脂蛋白的主要组成成分，它对于胆固醇的反向转运以及抗炎具有重要的作用。

过表达ApoA-I的小鼠体内高密度脂蛋白的水平有明显升高，同时其慢性炎症以及心血管硬化的病情都会明显减轻。这一效应部分依赖于ApoA-I能够阻断DAMP的信号转导过程。此前研究发现，一类叫做“SAHP”的双亲性多肽（一种ApoA-I的类似物），能够竞争性地与ApoA-I的多类受体结合，包括SR-BI、SR-BII以及CD36。由于SR-B广泛表达在肺部表皮细胞以及巨噬细胞表面，因此其在急性肺病发病过程中可能具有重要的作用。进而，ApoA-I与SAHP对于表皮细胞的功能也可能具有一定的影响。

急性的炎症反应几乎都伴随着内皮细胞屏障的损坏并且会面临高致死风险。最近研究表明CD36正向调节了包括内毒素血症以及脓毒症在内的多种炎症反应。另一方面，由于ApoA-I以及SAHP具有明显的抗炎效果，基于两者的新型抗炎疗法的开发也是十分有前景的课题。针对以上问题，来自美国NIH的KonstantinG.Birukov课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《JournalofImmunology》杂志上。

首先，作者在分别过表达了SR-BI，SR-BII以及CD36的HELA细胞系上检测了荧光标记的载脂蛋白L37pA。结果显示，L37pA均能够与上述过表达的细胞系结合。进一步，作者利用人源肺脏表皮细胞系进行试验，发现L37pA能够有效降低LPS引起的IL-8的分泌，而且效果优于SAHP。

之后，作者通过体外实验发现L37pA能够有效降低由LPS引发的表皮细胞的损伤程度。进一步，作者通过体内试验也证明了L37pA能够有效降低炎症反应带来的表皮细胞的损伤。