21基因检测对ER+/HER-早期乳腺癌治疗决策的影响

对于ER+/HER2-的早期乳腺癌患者，多基因检测可以帮助我们明确患者的复发风险，从而指导辅助治疗决策。其中，21基因检测是最常用的多基因检测之一。近期一项发表在《TheOncologist》的小样本量前瞻性研究，评估了21基因检测结果对临床实践中患者辅助治疗决策的影响。

背景

内分泌治疗是ER+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的基石，仅有一小部分患者可以从辅助化疗中获益。目前，对于辅助化疗能否给患者带来获益，并没有明确的预测指标，临床上只是根据患者的复发风险来推荐其是否接受辅助化疗。根据EBCTCG的荟萃分析结果显示，在总体人群中，辅助化疗可以降低30%的级别复发风险。如果能够精准的预估患者单纯接受内分泌治疗后的绝对复发风险，就可以推算出加用辅助化疗可能的获益大小。

临床上，主要根据临床病理特征来预估患者的预后，多基因检测可以用于指导临床辅助治疗决策。21基因检测是一个多基因的预测指标，既往的研究证实，在ER+/HER2-的早期乳腺癌中，21基因检测可以提供独立于临床病理特征的预后信息。TAILORx研究显示，ER+/HER2-，淋巴结阴性的早期乳腺癌，如果21基因检测的RS<11，患者仅接受辅助内分泌治疗的5年复发率也很低（复发率0.7%）。PlanB研究报道了相似的结果，在348例HR+/HER2-，N0-1的早期乳腺癌患者，RS?11的患者接受单纯辅助内分泌治疗，3年的DFS率为98.4%。此外，大量来自真实世界的研究报道，也进一步证实了RS评分在指导临床决策中的意义。

目前，大多数的国际指南已经推荐采用21基因检测来指导辅助治疗决策。然而，在很多国家，21基因检测还没有被医保覆盖。因此，在各个地区开展相应的研究，明确21基因检测对临床决策的影响，将有助于强调这一多基因检测的重要性，引起卫生监管部门的重视。TheBreastDXItaly是一项前瞻性的研究，旨在意大利早期乳腺癌患者中，评估21基因检测对患者治疗决策的影响。

方法

TheBreastDXItaly是一项在意大利威尼托地区多个肿瘤中心进行的前瞻性决策影响研究。9个癌症中心参与了这一研究，2个为大型的学术癌症中心，7个社区医院。主要研究目的在于评估RS检测对ER+/HER2-，N0-N1，根据临床病理特征定义为中等风险的早期乳腺癌患者辅助治疗决策的影响。次要终点包括：1.临床上ER+/HER2-，N0-N1的早期乳腺癌，临床医生考虑进行RS检测的比例；2.在明确RS检测结果后，医生治疗治疗推荐时的信心。

研究入组流程图如下图1，前瞻性筛查ER+/HER2-，T1-3的早期乳腺癌患者，要求腋窝阳性淋巴结数目不超过3个。在基线时，询问医生是否认为RS检测对患者的临床决策有帮助。根据St.Gallen共识来评估患者的风险：低危（至少满足以下特征中的4个：1级，pT1a-pT1b，Ki67<15%，N0，ER>80%）；高危（至少满足以下特征中的4个：3级，pT2或以上，Ki67>30%，N1，ER<30%）；中危（不属于低危或高危患者）。只有中危患者才符合进行RS检测，询问患者是否愿意接受检测，并签署知情同意书，同时收集以下信息：在RS检测前，医生关于辅助治疗的推荐；RS检测后，医生关于辅助治疗的推荐；患者最终接受的辅助治疗。最后一项问卷将会询问临床医生，在RS检测后，制定治疗决策时的信息以及他们最后对RS检测的价值评估。

结果

研究连续前瞻性的筛查了361例ER+/HER2-的早期乳腺癌患者。临床医生观点调查显示，所有入组的患者中，64%（231例）需要进行RS检测来帮助制定辅助治疗方案。影响是否进行RS检测的因素包括N1，2-3级而非1级，小叶癌，大肿瘤，ER低表达，PR低表达和Ki67高。根据既定的标准，361例患者中，289例子属于“中危”人群，可以进行RS检测。其中250例患者签署了知情同意书，并进行RS检测。在这250例患者中，85.2%的患者，医生认为应该进行RS检测来指导辅助治疗决策（如图1）。

RS检测结果：

总体而言，中位RS评分为16，根据RS评分分为低（<18），中等（18-30）和高风险组（>30）的患者分别有152例（60.8%），81例（32.4%）和17例（6.8%）。根据TAILORx分类，患者的分布特征如下：低（<11；n=53，21.2%）；中等（11-25；n=155，62%）；高风险组（>25；n=42，16.8%）。如下图2所示，不同组织学类型，PR状态和Ki67指数的患者，RS评分差别较大。

RS检测前的治疗推荐：

在总体人群中，RS检测前，临床医生推荐单纯接受辅助内分泌治疗的患者130例（52%），接受辅助内分泌治疗联合化疗的患者120例（48%）。N1的患者相比N0的患者，更高比例会推荐接受辅助化疗，分布为57%和39%，P=0.0035。其他与推荐接受辅助化疗相关的因素包括：年轻，绝经前，更高的组织学分级，大肿瘤，Ki67指数高。

RS检查后治疗决策的变化：

在明确RS结果后，总体人群中，共16%（n=40）的患者，医生的治疗推荐发生了变化。40例患者中，30例（n=75%）由之前推荐的辅助内分泌+化疗改为单纯内分泌治疗。如下图3A所示，120例最初推荐接受辅助内分泌+化疗的患者，在进行RS检测后，25%的患者只需要接受单纯内分泌治疗。总体而言，在进行RS检测后，需要接受内分泌+化疗的患者比例降低了，从48%降至40%（P<0.0016）。

研究者还进一步分析了不同淋巴结状态和癌症治疗中心的患者，RS检测前后治疗决策的变化，如上图3B和3C。如3B所示，治疗决策的变化在N1的患者中更为常见（相比N0，分别为20%vs12%，P=0.095）。在每组患者中，最常见的改变为从推荐接受内分泌治疗+化疗到单纯接受内分泌治疗，其中N1的患者，需要接受内分泌+化疗的患者比例从最初的54%减少至44%（P=0.001）。

RS检测后，临床医生对治疗决策的信心：在进行了RS检测后，87%的患者，临床医生对其治疗决策有信心。他们认为RS检测的结果，对63%的患者治疗决策提供额外信息，影响了36%的患者治疗决策。

结论

目前，临床上接受单纯内分泌治疗的早期乳腺癌患者比例已经较高，但接受RS检查后，还有一部分患者可以规避化疗，尤其是N1的患者。后续，还需要进行更多的研究，进一步探索RS检测在临床实践中的合理应用。