“全能王”依鲁替尼——围剿血液肿瘤

　　嫣然，中国农大本科，美国芝加哥大学博士在读，专业癌症生物学和细胞免疫治疗。

　　美国食品药品监督管理局（FDA）分别在2013年、2014年、2015年授予依鲁替尼(Ibrutinib)“突破性”地位，可用于治疗三种B细胞恶性肿瘤：复发或难治性套细胞淋巴瘤、带有17p染色体删除的慢性淋巴性白血病及华氏巨球蛋白血症。依鲁替尼是经美国药监局“突破性”药物通道批准的第二个新药，也是第一个为FDA通过的不可逆抑制作用的靶向药物。

　　一次伟大的“跃进”

　　2016年3月，FDA同意扩大依鲁替尼适应症，批准其用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)成年初治患者。紧随其后，欧盟发布喜讯，同步批准依鲁替尼用于慢性淋巴细胞白血病成年初治患者。

　　一项检验依鲁替尼治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）安全性和有效性的临床试验，48名之前接受过其他治疗的CLL病人入组，客观药物响应率为58.3%，没有完全响应，均为部分响应。缓解持续时间从5.6个月到24.2个月不等，尚未到达中位缓解时间观察点。而另一项多中心、开放标签的III期临床实验，将391名难治性CLL病人按1：1随机分组，两组患者分别接受依鲁替尼（195人）和奥法木单抗(Ofatumumab)（196人）治疗。

　　由上图可见，奥法木单抗对比依鲁替尼依鲁替尼用药组的无疾病进展生存差别极为显著，奥法木单抗组病人中位疾病无进展生存为8.1个月，而依鲁替尼依鲁替尼截至用药后平均观察9.4个月时仍为达到中点（也就是超过半数的病人依然存活）。依鲁替尼依鲁替尼组病人疾病进展或死亡的风险比奥法木单抗组的病人低78%（HR=0.22，P<0.001）。

　　依鲁替尼可用于治疗白血病的秘密

　　抑癌基因TP53畸变的慢性淋巴细胞性白血病患者对一线化学免疫疗法反应不良，这导致早期复发和患者生存期缩短。染色体带17p13.1的缺失导致的基因损伤造成P53通路诱导的细胞死亡，且该通路的失活与化疗耐药相关。

　　治疗期间化疗耐药基因的选择增加了复发时TP53畸变的发生。依鲁替尼是一种口服BTK(Brutontyrosinekinase,布鲁顿酪氨酸蛋白激酶)共价抑制剂，可造成其持续失活，从而影响癌细胞的生长和迁移（PS:BTK是B细胞活化过程中的一个重要元素,它的异常激活是白血病发病的一个主要特征)。也就是说，使用了依鲁替尼之后，癌细胞就不能够再猖獗的增值了，使得患者的病情得到控制和缓解。

　　依鲁替尼进军其他适应症

　　依鲁替尼除了上述的四种适应症——接受过既往治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL），套细胞淋巴瘤(MCL),未经治疗的巨球蛋白血症和既往未接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病，现在强生公司和艾伯维已经着手开展依鲁替尼在其他肿瘤适应症的临床研究，包括;实体瘤、多发性骨髓瘤、急性淋巴性细胞白血病、边缘带淋巴瘤、移植物抗宿主病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、胰腺癌。此外,艾伯维还启动了依鲁替尼联合其他抗癌药的临床疗效评估，其中包括其旗下白血病新药venetoclax(ABT-199)。相信在不久会有相关临床数据披露，量子君也会持续关注。