肾小球疾病治疗中 钙调磷酸酶抑制剂与激素治疗谁更胜一筹？

成人中，特发性局灶节段硬化性肾小球病（FSGS）是原发性肾病综合征常见的病因和导致终末期肾病（ESRD）常见的肾小球疾病。FSGS包括了一组发病机制，临床表现和治疗反应不同的组织学变异类型。

基于回顾性研究或未设立对照的前瞻性队列研究，一直将糖皮质激素的使用视为FSGS的一线治疗。然而，没有进行过随机对照试验为糖皮质激素在保护FSGS患者的肾功能有效性方面提供直接证据。

此外，这些研究在选择治疗方案时也没有考虑过FSGS的变异型。没有研究正式评价过钙调磷酸酶抑制剂（CNIs，他克莫司或环孢素）对长期肾脏生存的影响，也没有在头对头的随机对照试验中比较过CNIs与大剂量的糖皮质激素的治疗效果。

因此来自加拿大魁北克蒙特利尔Rosemont医院肾脏科的Laurin教授等试图在原发性FSGS患者中确定患者和疾病的特点与选择CNIs和糖皮质激素这两种治疗方案之间的关系，以及早期治疗方案的选择与ESRD之间的关系。

研究过程

研究纳入了1980年至2012年期间肾小球疾病合作网络（GDCN）中所有经肾活检证实的FSGS患者。GDCNFSGS登记系统纳入了来自加拿大8个州超过250家诊所的患者，排除了已知病因的继发性FSGS患者以及门部型FSGS患者，因为后者被认为是对肾单位丧失或肾小球高血压的一种适应性反应。

收集从肾活检时直至最后一次随访和/或开始肾脏替代治疗时从医疗记录中所提取的临床和实验室数据。收集免疫抑制治疗信息和抗高血压治疗信息。免疫抑制方案分为3组：单用糖皮质激素组、CNIs联合或不联合糖皮质激素组和其它免疫抑制剂组（如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和环磷酰胺）。

暴露于治疗方案定义为在初次肾活检后开始的第一次免疫抑制治疗，而不管肾活检与开始免疫抑制治疗之间间隔多久。在初始糖皮质激素治疗了的3个月内开始CNIs治疗被认为是早期治疗。

接受血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻断剂（ARB）或选择性醛固酮阻断剂被定义为抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。

主要结局是ESRD（定义为eGFR<15ml/min/1.73m2，透析或移植），使用MDRD公式计算成人eGFR，使用Schwartz公式计算儿童eGFR。使用logistic回归模型分析与初始治疗方案有关的因素。使用时间依赖的Cox模型来比较两种不同治疗方案与进展至ESRD的时间差异。

结果总共有458名患者纳入研究，其中173名患者接受糖皮质激素单药治疗，90名患者接受CNIS联合或不联合糖皮质激素治疗，12名患者接受其它药物治疗，183名患者未接受免疫抑制治疗。

未接受免疫抑制治疗的患者较接受免疫抑制治疗的患者中位基线eGFR水平低（43.8ml/min/1.73m2：62.8ml/min/1.73m2，P<0.001），中位24h蛋白尿水平低（3.8g/天：6.0g/天，P<0.001）。

肾活检后到开始糖皮质激素治疗的中位时间是0.3个月，到开始CNIs治疗的中位时间是0.7个月。糖皮质激素治疗的中位时长是3个月。在接受CNIs治疗的患者中，75%在肾活检后的3个月内开始CNIs治疗，并且仅有28名患者（31.1%）接受CNIs单药治疗。CNIs治疗的中位时长是19.6个月。

暴露于免疫抑制治疗方案的影响因素：基线eGFR<30ml/min/1.73m2的患者接受免疫抑制治疗的可能性较eGFR≥30ml/min/1.73m2的患者显著降低。患者年龄每增加10岁，接受免疫抑制治疗的可能性逐步降低。

较低的基线血清白蛋白水平与接受免疫抑制治疗的较大可能性有关。顶端型FSGS患者接受免疫抑制治疗的可能性是非特异型（NOS）FSGS患者的3倍。

选择免疫抑制方案的影响因素：多因素logistic回归模型（包含年龄、种族、基线白蛋白血症和蛋白尿等因素）确定了仅仅只有组织病理类型与接受CNIs的可能性相关。与NOS型FSGS患者相比，顶端型FSGS患者接受CNIs治疗的可能性较小。

免疫抑制方案与进入ESRD时间之间的关系：接受免疫抑制治疗与不接受免疫抑制治疗相比较：

1.无论是在未校正还是校正了的Cox生存模型中，与未接受任何免疫抑制治疗的患者相比，接受免疫抑制治疗的患者肾脏预后较好，进展至ESRD的风险显著降低。

接受免疫抑制治疗的患者1年、2年和5年未进入ESRD的粗略累积概率分别是94.4%、87.9%和67.4%，而未接受任何免疫抑制治疗的患者则分别是87.8%、78.2%和60.0%。基线eGFR<30ml/min/1.73m2的患者进展至ESRD风险较高。

2.CNIs与糖皮质激素单药治疗相比较：

接受CNIs治疗的患者的ESRD的校正风险并未较接受糖皮质激素单药治疗的患者显著降低。校正的生存曲线提示包含CINs在内的治疗较糖皮质激素单药治疗的长期肾脏生存趋势较好。在接受治疗的患者中，基线eGFR<30ml/min/1.73m2的患者进展至ESRD风险较高。

另外一个Cox回归模型显示出相似的CNIs较之糖皮质激素单药治疗未达统计学显著性差异的较低的ESRD风险。在这一模型中，基线蛋白尿水平每增加1g/天都与较高得ESRD的可能性有关。在接受治疗的成人中，接受CNIs联合或不联合糖皮质激素治疗与显著较低的ESRD风险无关。

免疫抑制治疗与蛋白尿缓解之间的关系：在163名基线蛋白尿水平达到肾病范围的患者的随访过程中，66名患者（40.5%）达到部分缓解，36名患者（22.1%）达到完全缓解。

暴露于免疫抑制治疗并不与蛋白尿缓解显著相关，有26名（39.4%）暴露于任何免疫抑制治疗的患者达到了完全或部分缓解，而仅有8名（28.6%）未暴露于免疫抑制治疗的患者达到了完全或部分缓解。

本研究显示：接受免疫抑制治疗的FSGS患者更多的是严重的肾病综合征的患者，并且还证实了接受免疫抑制治疗与较好的肾脏预后之间显著的关联。然而这一结果还不能证实种族差异与治疗方式之间的差异。

在FSGS患者的肾功能保护方面，应该正式的在前瞻性随机对照临床试验中确定早期检验中是单独应用CNIs还是联合应用糖皮质激素。