精神分裂症的药物治疗：研究撷萃

国际精神分裂症研究学会（SIRS）成立于2005年，聚焦于精神分裂症最新的生物学及社会心理研究进展，其官方会议已成为精神分裂症研究领域最重要的国际双年会之一。

当地时间2018年4月4日-8日，第六届SIRS双年会将于意大利佛罗伦萨召开。其中，口头报告版块（OralSession）的研究摘要已先行发表于SchizophreniaBulletin4月增刊。以下对其中有关药物治疗的部分研究进行简要介绍：

一、用着药还复发了：关注精神分裂症维持治疗中的「击穿现象」

抗精神病药维持治疗可显著降低精神分裂症患者的复发风险；然而，部分患者在坚持治疗的情况下仍不幸复发，即抗精神病药维持治疗中的「击穿现象」（breakthrough），具有重要的研究价值。使用抗精神病药长效针剂（LAI）的患者由于可以排除依从性不佳的因素，可能是这一临床课题的最佳研究对象。

2010-2015年间，著名精神病学家JohnKane及其团队纳入了来自纽约ZuckerHillside医院门诊、规范接受LAI治疗的一组精神病性障碍患者，并将LAI治疗期间的入院作为主要转归指标。结果显示，291个LAI疗程中，44个（15.1%）出现了入院，中位时间为204.5天。使用LAI前入院次数多（5vs2,OR=2.75;95%CI=1.60-4.72）及距离上次入院时间短（4vs24.8周,OR0.70;95%CI=0.53-0.91）的患者更容易在LAI治疗期间入院。此外，这些患者在日后接受氯氮平或电休克治疗的比例更高。

研究者指出，相当一部分患者在规范使用抗精神病药时仍出现病情的波动，中位时间大约为开始LAI治疗后的7个月；此时血药浓度理论上已经平稳，其机制有待进一步探讨。

二、1mg利培酮与其他抗精神病药的换算关系

抗精神病药等效剂量的确立对于精神科临床实践具有重要意义。目前，研究者已提出了多种方法，包括最低有效剂量法、经典平均剂量法、限定日剂量（DDD）法、专家共识法等，但普遍具有局限性。慕尼黑工业大学StefanLeucht等认为，对抗精神病药的量效关系进行meta分析可能是一种更好的手段。

研究者纳入了67项比较至少两种抗精神病药疗效的随机双盲对照研究，使用样条模型进行量效关系meta分析，转归为PANSS、BPRS总分减分及阴性症状量表减分。研究者确定了这些抗精神病药的95%有效剂量，使用线性样条确定量效关系是否已经到达平台，并以利培酮作为参照。

经过计算，常用抗精神病药的等效剂量如下：利培酮1mg=氨磺必利86.6mg=阿立哌唑1.9mg=阿塞那平2.4mg=依匹哌唑0.56mg=氯氮平91mg=氟哌啶醇1.01mg=伊潘立酮3.2mg=鲁拉西酮23.5mg=奥氮平2.4mg=帕利哌酮2.1mg=喹硫平77mg=舍吲哚3.6mg=齐拉西酮30mg。

三、依匹哌唑治疗精神分裂症的长期安全性及耐受性

依匹哌唑（Brexpiprazole）是一种5-HT-DA能调节剂，可部分激动5-HT1A及D2受体，拮抗5-HT2A及α1B/2C受体，均具有次纳摩尔级（subnanomolar）的亲和力。该药已在美国获批上市，用于单药治疗精神分裂症以及与抗抑郁药联用治疗抑郁症。本项研究评估了该药针对精神分裂症患者的长期安全性及耐受性。

受试者来自一项3期随机双盲对照研究，随后进入了为期52周、开放标签、灵活剂量（1-4mg/d）的依匹哌唑治疗期。研究主要转归为安全性及耐受性，疗效评估工具包括PANSS、CGI-S、CGI-I、PSP量表，使用混合模型重复测量（MMRM）对减分进行分析。

210名入组患者中，101人（48.3%）完成了研究。末次访视时，50%的受试者使用4mg/d的依匹哌唑。至少服用过1次依匹哌唑的受试者中，因治疗期间不良事件（TEAEs）停药的比例为17.2%。发生率≥5.0%的TEAEs包括病情恶化（11.5%）、体重增加（10.5%）、头痛（8.6%）、失眠（8.1%），大部分为轻中度。受试者自基线至52周的体重增加平均为2.6kg，代谢、心电图、生命体征、锥体外系反应、催乳素等无显著发现。此外，患者的症状及功能持续改善，PANSS总分减分-6.8，PSP总分增加4.2，均具有统计学意义。

四、认知增强剂对精神分裂症患者是否有效？

认知损害是精神分裂症的核心特征之一，可预测长期功能转归，应视为主要治疗靶点之一。精神分裂症患者认知损害的病理生理学较为复杂，多个神经递质系统参与其中。本项定量综述就认知增强剂针对精神分裂症谱系障碍患者的疗效进行了定量分析。

研究者关注了作用于谷氨酸能、胆碱能、5-HT能、DA能、GABA能、NE能递质系统的药物，以及莫达非尼/阿莫达非尼等其他药物。研究者评估了这些药物针对患者总体认知功能及7个认知域的疗效。共有93项研究、5630名受试者被纳入meta分析，受试者平均年龄为44.15岁，男性占68.54%，平均病程15.57年。

汇总分析（51项研究、3635名受试者）显示，相比于安慰剂，认知增强药物可带来轻微但有统计学意义的总体认知功能改善（效应量Hedges’g0.10，p=.023;95%CI=0.01-0.18），但在具体的认知域上无显著优势。主要作用于谷氨酸能系统的药物可带来轻微的总体认知功能（Hedges'g=0.19,p=.01）及工作记忆（Hedges'g=0.13,p=.04）的改善，胆碱酯酶抑制剂（AChEI）可小幅改善工作记忆（Hedges'g=0.26,p=.03）。研究无其他阳性发现。研究者认为，认知增强剂对精神分裂症谱系障碍患者的治疗收益相当有限，谷氨酸能药物及AChEI有一定潜力。

五、停用抗精神病药，认知功能将改善还是恶化？

早期克雷丕林派观点认为，精神分裂症患者的认知功能呈持续恶化趋势；然而，近年来的研究显示，随着时间的推移，这一群体的认知功能倾向于稳定，甚至有所改善。抗精神病药针对精神分裂症患者认知功能的影响尚不十分明确：有研究显示，第二代抗精神病药可改善认知，而另一些研究则得到了相反的结果。

本项研究为针对OPUSII研究的亚组分析，受试者均为精神分裂症患者，此前已使用抗精神病药1.5年，随访期3.5年（n=189）。随访期间，60人（32%）停用抗精神病药，另外129人（68%）仍坚持使用抗精神病药。基线及随访期间，研究者使用简明精神分裂症认知评估测验（BACS）对受试者的认知功能进行了评估。

基线时，那些随访期间停用抗精神病药的受试者在总体认知功能及所有认知域上的表现均优于未停药者。调整相关混杂因素（年龄、性别、基线功能及阴性症状等）后，停药者在代币运动、处理速度、总体认知功能的改善方面均显著优于未停药者。鉴于本项研究为自然观察性研究，抗精神病药与认知功能相关性的方向性尚不能确定。目前看来，停用抗精神病药似乎对认知功能无消极影响，还可能产生积极的效应。