有望改变精神病临床的5项研究

　　1.口服抗精神病药单药治疗：

　　疗效、治疗中断率及副作用比较

　　此前，针对口服抗精神病药相疗效的研究结论莫衷一是。本项meta分析[1]共纳入了发表于1995-2012年间的212项随机双盲对照研究、43,049名患者，评估了口服抗精神病药在减轻症状、停药及不良反应方面的表现。研究者比较了13种非典型抗精神病药及2种经典抗精神病药（氟哌啶醇、氯丙嗪）在急性期（前6周）相比于安慰剂的疗效，所纳入的精神病患者的平均病程为12.4年，平均年龄为38.4岁。结果显示：

　　症状改善：

　　1、所有15种抗精神病药均显著优于安慰剂，具有统计学意义；

　　2、氯氮平在减轻症状方面表现最为有效（SMD=?0.88;95%CI,?1.03,?0.73）；

　　3、氟哌啶醇同样显著优于喹硫平（SMD=?0.44）、阿立哌唑（SMD=?0.43）及齐拉西酮（SMD=?0.39）；

　　4、氯丙嗪优于鲁拉西酮（SMD=?0.33）及伊潘立酮（SMD=?0.33）。

　　全因中断率：

　　1、全因中断率最高的抗精神病药为氟哌啶醇；

　　2、全因中断率最低，即接受度最高的抗精神病药为氯氮平及奥氮平；

　　不良反应：

　　1、体重增加：氯氮平和奥氮平发生率最高；氟哌啶醇、齐拉西酮和鲁拉西酮与安慰剂无显著差异。

　　2、锥体外系反应：氟哌啶醇发生率最高；氯氮平低于其他所有药物及安慰剂。

　　3、催乳素升高：帕利哌酮发生率最高，其次为利培酮；喹硫平及阿立哌唑与安慰剂无显著差异。

　　4、QTc间期延长：除鲁拉西酮、阿立哌唑、帕利哌酮及阿塞那平，其他所有抗精神病药均可导致QTc间期延长。

　　5、镇静：氯氮平和氯丙嗪最为显著；伊潘立酮和帕利哌酮与安慰剂相仿。

　　2.褪黑素显奇效：

　　改善抗精神病药代谢不良反应

　　一项为期8周的单中心RCT[2]中，所有48名患者首先使用了奥氮平15-25mg/d及氯硝西泮2mg，以强化睡眠；此后被随机分入睡前褪黑素3mg（n=24）及安慰剂组（n=24）。两组受试者的治疗依从性均很高（＞90%），且无显著差异。

　　意向治疗分析显示：

　　1、褪黑素组表现出显著的时间治疗效应，体重增加显著低于安慰剂组（MD=3.2kg;95%CI,0.5,6.0）；

　　2、褪黑素组BMI增加较少（MD=1.07kg/m2;95%CI,0.15,1.99）及腰围增加较少（MD=2.83cm;95%CI,0.12,5.54）；

　　3、褪黑素组PANSS减分也显著优于安慰剂组（MD=12.9;95%CI,2.8,23.0）。

　　3.硝普钠静脉给药：

　　快速持久改善精神病症状

　　在一项纳入了20名患者的随机双盲安慰剂对照研究[3]中，受试者被随机分入硝普钠（0.5μg/kg/min）或安慰剂（5%葡萄糖溶液）组，在4小时内静脉输入。大部分受试者为男性，正在使用抗精神病药治疗，平均年龄为25岁，病程平均为2.85-3.2年。静脉输液每进行一个小时，研究者即使用BPRS-18及PANSS量表（主要转归指标）对患者进行晤谈。静脉输液2天和7天后，受试者的辅助用药（苯二氮?类药物及止痛剂）及抗精神病药可进行调整。

　　结果显示：

　　1、自输液第2小时开始，硝普钠组受试者BPRS-18总分出现了具有统计学意义的显著改善，且一直持续至观察的第4周；

　　2、硝普钠组BPRS-18总分的显著改善体现在焦虑-抑郁及思维障碍子量表中，分别自输液的第2个小时及第3个小时开始显现，并持续至观察期的第2周及第4周；硝普钠组受试者在退缩-迟滞（第2-14天）及激活（第1-7天）子量表同样显示出收益。

　　3、PANSS量表也呈现类似的情况：硝普钠组受试者的改善自输液第3小时至第4周得以显现。

　　4、另外，在生理学指标及AIMS（异常不自主运动量表）方面，硝普钠组与安慰剂组无显著差异。

　　5、硝普钠组受试者在1周后调整药物及其剂量的情况较安慰剂更少。

　　4.重复经颅磁刺激（rTMS）：

　　治疗阴性症状的利器？

　　对于精神分裂症患者而言，生活质量及其他功能转归指标在很大程度上受制于阴性症状。然而，针对此类症状的治疗始终颇具挑战性，即便使用所谓的非典型抗精神病药也同样如此。为弥合这一裂隙，研究者针对其他治疗手段展开了探讨。其中，重复经颅磁刺激（rTMS）被证明可带来症状的改善。一项meta分析[4]中，研究者纳入了1998-2013年间发表的16项研究（3项开放标签研究，13项平行伪刺激对照研究）、342名患者，对rTMS治疗阴性症状的疗效进行了研究。

　　其中一半研究中，受试者正在使用经典抗精神病药，其病程自5.3-22.7年不等。这些受试者接受了5-20次rTMS治疗，频率为1-20Hz，80-110%的运动阈值。大部分研究使用了左背外侧前额叶皮质作为治疗位点，转归指标为阴性症状评定量表（SANS）及PANSS。

　　结果显示：

　　1、对于阴性症状而言，rTMS具有中等程度的疗效（Cohen’sd=0.39;95%CI,0.15,0.67）；但针对开放标签研究的分析则未显示出显著性差异；

　　2、伪刺激同样显示出一定程度的改善（Cohen’sd=0.39;95%CI,0.15,0.67），提示了安慰剂效应的存在；

　　3、与伪刺激相比，rTMS对阴性症状症状的改善具有中等程度的优势（Cohen’sd=0.53;95%CI,0.19,0.87）；

　　4、病程较短、治疗时程较长、频率为10-Hz、左背外侧前额叶刺激、110%运动阈值及基线PANSS总分较高，均有利于rTMS发挥显著疗效。

　　5.心理治疗：

　　心理治疗仍是一种重要但使用不足的治疗手段。为探讨心理治疗对于精神病症状的改善效应，研究者开展了一项纳入了48项随机研究、3295名受试者的meta分析[5]。所有被纳入的研究均涉及至少两种干预措施的比较，包括友待（befriending）、CBT、认知矫正、心理教育、社交技能训练、支持性咨询等，治疗时长自3-104周不等。大部分CBT及社交技能训练研究无偏倚风险；CBT之外其他心理治疗研究的异质性为中到高度。

　　结果显示：

　　1、对于症状改善而言，CBT疗效最佳（Hedges’g=0.16;95%CI,0.04,0.28），而友待疗效最微弱（Hedges’g=?0.37;95%CI,?0.60,?0.13）；

　　2、与其他心理治疗手段相比，CBT针对阳性症状的疗效具有统计学意义，但效应值较小；在除外存在偏倚的试验后，这一效应仍具有显著性意义，但在针对研究者拥护（RA）进行敏感性分析后，这一效应即失去了显著性意义；

　　3、针对阴性症状，社交功能训练可带来超过其他治疗手段的轻到中度的效应（Hedges’g=0.27;95%CI,0.01,0.53）；在除外偏倚研究后，治疗收益仍具有显著性意义；

　　4、头对头比较中，CBT针对阳性症状的疗效显著优于支持性咨询（Hedges’g=0.23;95%CI,0.01,0.44）；

　　5、CBT亚型中，通用的CBT较应对增强更有效。

　　结语

　　作为导致伤残调整生命年（DALY）的重要原因，精神分裂症的治疗始终具有挑战性。上述研究结果为我们理解现有疗法的相对疗效以及新疗法的有效性提供了有用的信息。

　　针对抗精神病药相对疗效的分析中，包括鲁拉西酮及伊潘立酮在内的新药似乎并不如其他更老的药物有效。这一发现为新药的研发预留了空间。褪黑素的成本效应比较为理想，可考虑作为联合治疗对抗药物的代谢不良反应。作为一氧化氮-环磷鸟苷网络调节剂，硝普钠可能为精神病患者带来快速且持久的症状改善。

　　治疗阴性症状群时，rTMS可能较有优势。尽管研究未纳入使用非典型抗精神病药（SGAs）的患者，但两者联用可能强化阴性症状的改善。