碘 131 治疗分化型甲状腺癌的进展与国内现状

由中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会、中国医师协会科普分会甲状腺科普专委会、甲状腺科学会及北京弘医医学发展基金会主办的「2018甲状腺菁峰会」于8月11~12日在江苏南京召开。会议聚焦「甲状腺癌的精准医疗」主题，构建了一个甲状腺领域多学科交流的高端学术平台。131I治疗是分化型甲状腺癌（DTC）主要的治疗手段之一。在本次会议上，上海交通大学附属第六人民医院罗全勇教授丝丝入扣地介绍了当前131I治疗DTC的最新进展和我国现状，为与会者勾勒出一幅131I治疗的全貌和发展方向。

131I治疗细节进展

131I治疗是核医学用于临床疾病治疗的成功范例，因使用β射线治疗，又可称为β刀治疗，属于内照射治疗的范畴，迄今已有76年历史。131I治疗的适应症主要是甲状腺癌肺转移和骨转移，是最早的靶向治疗、最早的分子影像，也是最早的诊疗一体化治疗。

为刺激残留甲状腺组织和癌灶对131I的摄取，需要升高促甲状腺激素（TSH），直接注射用的TSH价格昂贵，因此才采取费用低廉的停服甲状腺激素（THW）或应用重组人促甲状腺激素（rh-TSH）策略。对于后者，欧美观点不一，美国指南认为rh-TSH只是停服优甲乐时退而求其次的选择，欧洲则认为其效果与THW等同。但rh-TSH只适用于随访和清甲治疗，且在我国尚未获批进入临床。

131I治疗后需进行替代治疗，可选用优甲乐、L-T4/T3等。T4价格便宜，国内国外都有；T3昂贵，且我国尚无该药。事实上，临床上超过95%的患者仅需服用T4即可达到目的，只有脑内D2脱碘酶活性降低、或体内存在T4自身抗体的部分患者需要服用T3。国外有多种剂型的L-T4，方便病人使用，但国内剂型选择有限。

我们平时所说的放射性碘多指131I，实际上其它的放射性核素也极具临床价值，如123I适用于诊断性扫描，124I可用于PET扫描，不仅分辨率、灵敏度高，还可以定量，可以得到断层图像，与CT/MRI融合可提高特异性，还可以用来评价疗效。但这两类核素国内还没有，而且治疗用放射性碘必须采用131I。

关于131I的剂型，国内获批剂型为131I溶液，而国外尚有且主要采用131I胶囊，其服用方便，不会产生放射性废物。而服用131I溶液后的杯子、吸管等存在放射性污染，需要按放射性废物处理。

关于131I的口服剂量，有三种测算方法：固定剂量、最大可耐受剂量、根据病灶吸收剂量来倒推。固定剂量法最为简单，因此也应用最广，可根据患者是否存在转移、危险度分层选择30、100、150、200mCi。最大耐受剂量法则是根据骨髓的受照剂量，或48小时体内残留的131I量来估算。一项研究比较了法国Gustave医学中心（固定剂量）与美国MSKCC（最大的可耐受剂量）两家单位的131I治疗疗效，发现两种方法的总生存（OS）没有显著差异。

那么，131I治疗清甲剂量应以多少为宜？美国指南的推荐剂量从早期100mCi降至2015年30mCi，表现出越来越小量的趋势，但清除残留甲状腺的效果都是一样的。

131I治疗国内外指南面面观

美国2015年ATA指南推荐，1到4cm的低危肿瘤不常规推荐清甲治疗。低到中危肿瘤是否清甲是争议最大的，美国指南的观点是应考虑清甲。高危肿瘤毫无疑问应进行清甲治疗。

欧洲的观点与美国相比更为积极。2006年发表的131I治疗共识按照危险程度进行了推荐。肿瘤>4cm，伴有腺体外侵犯，有淋巴结或远处转移，或者肿瘤没有完全切除的高危患者是131I治疗的适应症。对于低危患者，即肿瘤1~4cm，伴不良病理类型，或甲状腺没有完全切除，未做颈部淋巴结清扫，小于18岁的，也推荐治疗。而对于极低危的病人，即腺体内肿瘤≤1.0cm，无侵袭性病理表现，无局部和远处转移，甲状腺全部切除的，则无需进行131I治疗。

美国2015版ATA指南发布后，欧洲权威核医学杂志EJNM连续发表多篇评论，核心观点都是不赞同美国指南，认为其推荐不科学，存在很大的灰色地带。新近美国核医学杂志发表了一篇德国科隆大学学者的评论文章，支持中低危甲状腺癌采用131I「清甲」治疗。作者认为，「清甲」治疗后提高了TG的特异性和敏感性，以便于长期随访；同时也起到了辅助治疗作用，尤其对于多灶性癌，可降低复发风险；「清甲」治疗剂量下的131I治疗基本不增加第二原发肿瘤风险；对于中低危患者，高水平TSH刺激促进肿瘤生长的风险极低；不少患者（包括低危患者）术后极可能存在临床难以发现的微小残留病灶或转移性病灶，而131I对微小病灶更为有效，可改善这部分患者的长期预后。

众说纷纭，究竟何去何从？近期华盛顿大学DouglasM等的一篇文章似有拨云见日之效。他提出，甲状腺处理要快慢结合，保守跟积极相结合，从容不迫。

131I治疗的其他相关问题

首先是微小癌，无需过分积极治疗，但应注意，小于1cm的肿瘤若出现以下表现则不属于微小癌：年龄<19岁，多灶性肿瘤，总直径>1cm；有被膜浸润；有转移；有血管侵犯；不良病理类型。

其二是131I治疗以后，Tg才真正成了甲状腺癌的肿瘤标志物。近年检测技术发展，Tg从一代变成了二代，检测灵敏度明显上升。

其三是难治性甲状腺癌（RR-DTC），这也是近年最热门的领域。法国Gustave医学中心将其定义为：残留甲状腺清除后，病灶仍无131I摄取功能；病灶原有131I摄取功能，后逐步丧失；有和无131I摄取功能的病灶并存；病灶虽有131I摄取功能，但经足量131I治疗后病灶仍进展。MSKCC中心SabraM等提出的概念有不同：在严格禁碘和足够TSH刺激下，>30mCi131I治疗后扫描提示病灶无碘摄取；有已知的结构性病灶，但诊断性131I扫描提示无碘摄取；通过基于病灶吸收剂量的剂量估算，病灶无法摄取足够的能产生肿瘤致死效应(>80Gy）的131I；131I治疗6~12月后病灶有进展；131I治疗6~12月血TG增高；尽管病灶摄131I，但>500~600mCi131I治疗后病灶仍持续进展（成人）。

在靶向药物之前，RR-DTC的治疗只有阿霉素，目前已有索拉非尼、乐伐替尼等多种靶向药物获FDA批准用于甲状腺癌治疗。但靶向治疗并非万能，一定要确认患者是RR-DTC方可使用。

近年有学者探索采用维甲酸、碳酸锂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、DNA甲基化抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-γ激动剂、MAPK通路抑制剂等，使得RR-DTC再分化为DTC，再进行131I治疗。目前还处于研究阶段。

131I治疗是甲状腺癌极具特色的治疗模式，限于药物可及性等因素，我国目前与国外还有很大差距。我们期待不久的将来，这种状况能够得到改善，使我国甲状腺癌碘放射治疗水平显著提升。