甲状腺和肝脏的直接对话——甲状腺激素与肝脏脂代谢

年初的单位体检中，小秦被诊断出「高脂血症、脂肪肝」。这让她百思不得其解，因为她刚满三十，体重适中，不喝酒，也不喜油腻饮食。她来到内分泌科咨询。医生通过询问病史，了解到她一段时间来容易疲劳，脸上感觉比以前浮肿；体格检查时，发现她的手掌周边略微发黄，颈部的甲状腺肿大，摸上去质地比较韧。于是，医生考虑小秦是否得了「甲状腺功能减退」。

进一步的血液化验证实了医生的判断，小秦的甲状腺激素（游离T4和游离T3）水平明显低于正常，促甲状腺激素则显著升高至75mU/L（正常范围为0.3-4.8mU/L）。拿到检查结果后，医生告诉小秦，她的血脂异常和脂肪肝很可能是甲状腺功能减退症造成的。在接受左甲状腺素治疗后三个月的复查中，小秦的甲状腺功能和血脂恢复为正常，脂肪肝也有了明显改善。

甲状腺激素能够调控全身各组织器官的生长、代谢，对肝脏的影响自然也不容小觑。甲状腺功能异常时，其对人体健康的负面作用也会不同程度地反映到肝脏上。

临床中，甲状腺功能亢进症（甲亢）患者常常出现肝功能异常或肝损害，甚至有些甲亢患者是因为肝功能异常为首发表现就诊。导致这种现象的机制包括：

1）甲状腺毒症时全身氧需要消耗增加，致肝脏相对缺氧，尤其中心区肝小叶更敏感；

2）甲亢心脏病、心力衰竭引起肝淤血；

3）甲亢时动脉血流量增加、流速加快，肝动脉末梢枝与门脉枝的压力调节机制被破坏，肝内正常压力不易维持，周围血窦充血扩张，继而出血液压迫肝细胞，可造成肝萎缩；

4）甲状腺激素直接毒性作用，不同程度影响肝内各种酶的活力等。

在排除引起肝功异常的其他原因（药物、其他肝脏疾病等）后，甲亢本身所致的肝功改变有如下特点：

1）多为轻中度，单纯甲状腺毒症引起爆发性肝炎、黄疸性肝炎和肝脏明显肿大情况非常少见；

2）发现甲亢时既已存在肝功异常或肝损害，多见于甲亢病程长、年龄大而病情较重又长期未得到合理治疗的病例；

3）实验室检查以肝源性血清转氨酶升高最常见，不足5%可有轻度胆红素升高，但合并心衰患者可出现明显黄疸；

4）肝功改变是可逆的，随甲亢病情缓解可逐渐恢复。

与甲亢相反，甲状腺功能减退（甲减）时，体内的甲状腺激素水平不足，作为甲状腺激素重要的效应靶器官，肝脏在这种情况下很难独善其身。鉴于肝脏与脂代谢密切相关，近年来，一系列文章关注了甲减与血脂异常和脂肪肝的联系。例如，我国山东大学省立医院的赵家军教授团队先后报道了其流行病学研究结果：甲减，即使只是轻度，也会导致患者血脂谱发生异常——甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL）的比值升高、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL）升高；给予左甲状腺素（L-T4）治疗后，血脂谱异常可以明显得到改善。韩国学者Chung等则发现非酒精性脂肪肝（NAFLD）在甲减患者中患病率明显增加，且患病率和肝酶异常比率与甲减严重程度呈正相关。

在近期发表于NatureReviewEndocrinology的一篇综述中，杜克-新加坡国立大学医学院的学者Sinha和Yen等，全面介绍了甲状腺激素对肝脏脂代谢的作用及其机制，要点包括：

1）肝脏上表达的甲状腺激素受体（THR）以THRβ为主。THRβ能够与靶基因上的甲状腺激素反应原件（TREs）结合，成为甲状腺激素调控基因转录的重要环节。THRβ基因敲除鼠表现出过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）信号通路增强，而THR介导的脂肪酸β氧化减弱，肝脏内脂肪沉积、脂肪肝形成。这证实了甲状腺激素-THRβ-肝脏脂代谢的密切关系。

2）甲状腺激素通过与THR结合，能够调节肝细胞的游离脂肪酸转运体表达。甲减时，转运体表达减少，肝脏摄取游离脂肪酸减少，而白色脂肪组织对游离脂肪酸摄取增加。

3）甲状腺激素通过与THR结合，能够直接调控与脂肪生成相关的多种基因表达。此外，甲状腺激素还能通过影响SREBP1C、LXRs和ChREBP等与肝脏脂肪生成密切相关的转录因子的表达及活性，发挥对肝脏脂肪生成的促进作用。甲减时，这一作用被削弱。

4）甲状腺激素能够促进肝脏细胞线粒体功能和脂肪酸氧化，以自噬形式清除被活性氧自由基损伤的线粒体。甲减时，肝细胞线粒体功能质量下降。

5）甲状腺激素通过调控胆固醇（主要是VLDL和LDL）的生成、输出、从外周组织逆转运、肝脏再摄取胆固醇并将之转化为胆汁酸等环节，在维持人体正常血清胆固醇水平中发挥重要作用。甲减时，甲状腺激素的缺乏导致肝脏再摄取胆固醇减少，血中胆固醇水平升高。

6）肝内甲状腺激素浓度下降，和/或甲状腺激素转运体、THR和THR的核共活化因子的表达降低，与非酒精性脂肪肝的发生有关。

上述认知的获得，有助于我们更好地解释甲减为什么能够导致血脂异常和脂肪肝。这样的患者在甲状腺激素替代治疗后脂代谢异常可以得到明显改善，其中缘由也不难理解。

鉴于甲状腺激素对肝脏脂代谢的作用，对于甲减患者的肝脏脂代谢异常性疾病，甲状腺激素替代治疗即可发挥改善病情的功效。而对于甲状腺功能正常的血脂异常和脂肪肝患者，针对肝脏THRβ的甲状腺激素类似物和/或模拟剂的开发成功，被认为可能成为未来的一种治疗新选择。动物和人体研究已经证实，一系列甲状腺激素类似物/模拟剂可以发挥降低胆固醇、降低甘油三酯、缓解脂肪肝等作用（见下表）。但最终的结论得出，仍需期待设计良好的临床试验以进一步观察它们的疗效和安全性。