活动期难治性、复发性甲状腺相关眼病的原因和治疗措施探讨

TAO是最常见的眼眶疾病，至今发病机制仍未完全明确，公认其为一种自身免疫性疾病。活动期TAO的临床表现包括眼睑肿胀和退缩、上睑迟落、结膜充血和水肿、眼球突出，严重影响患者外观；部分患者眼球运动障碍，产生斜视、复视；重者出现角膜溃疡、视神经病变、视力减退，导致患者生活质量严重下降。临床活动期TAO患者（活动性评分CAS≥4分）约占全部患者的69%。其中大多数轻度患者经眼局部药物治疗或随访观察，能取得较好预后；30%～40％患者可发展为中重度TAO，需进行干预治疗；3%～5％患者会演变为重度TAO。

糖皮质激素有抑制免疫反应和抗炎作用，为活动期中重度TAO的一线用药。研究表明糖皮质激素静脉冲击疗法治疗活动期中重度TAO较口服糖皮质激素更为安全有效。眼眶放射治疗（orbitalradiotherapy，ORT）可抑制眼眶成纤维细胞的活性，减少淋巴细胞分泌细胞因子。因此，糖皮质激素静脉冲击疗法和ORT是治疗活动期TAO的常用方法，而糖皮质激素与ORT联合使用，在降低视神经病变的发生率和改善眼球运动等方面，较单独应用糖皮质激素治疗或ORT效果更好[1,2,3,4,5]。但是，相关研究结果证实，对于活动期中重度TAO患者，无论单独使用糖皮质激素静脉冲击疗法，还是联合ORT，经过短期或长期观察，20%~30％患者无效或好转停药后再复发。这类患者为活动期难治性、复发性TAO患者，数量颇大，成为临床治疗TAO的焦点难题。

一、活动期难治性、复发性TAO的原因

近年来国内外学者虽然对TAO进行了大量的基础研究，取得了较大进展，但对TAO尤其活动期难治性、复发性TAO的确切发病机制仍不清楚。

Khong等[6]认为TAO患者眼眶成纤维细胞表达的甲状腺刺激激素受体与胰岛素样生长因子1受体发生免疫交叉反应，激活胰岛素样生长因子1受体，使细胞免疫伴CD4+T淋巴细胞占优势的Th1和巨噬细胞的派生细胞因子过度表达，造成眼眶成纤维细胞和脂肪组织再生、透明质酸合成增加、间质水肿、眼外肌增大等一系列病理改变，并认为眼眶的成纤维细胞是主要的效应细胞，一旦被激活便分泌炎症细胞因子，包括IL-1β、IL-1α、IL-6、IL-8、巨细胞化学催化因子蛋白1、转化生长因子β，促使眼眶发生炎性反应。

临床普遍认为TAO是一种以体液免疫为主、细胞免疫为辅的自身免疫性疾病。刘春玲等[7]对在眼眶减压手术中获得的活动期重度TAO患者的眼外肌、眼眶脂肪和结缔组织标本进行病理学检查，发现炎症细胞浸润，其中以淋巴细胞为主，免疫组织化学单克隆抗体标记显示，B细胞（CD20）阳性表达为主，而T细胞（CD3）阳性表达为辅。唐莉等[8]对活动期TAO患者外周血的细胞因子进行检测，发现其含量明显增高，并刺激眼部结缔组织增生，分泌更多的炎症因子和黏多糖，致使眼部炎性反应和水肿加重，血中细胞因子水平与临床活动性评分（CAS）呈正相关。

吴娜和孙丰源[9]认为TAO患者的易感性由遗传因素、环境和内在因子共同决定，这些异常因素诱发免疫功能紊乱，导致T细胞和B细胞异常增殖、分化，引起眼眶病变。体液免疫即眼眶组织中的B细胞被激活后转化为浆细胞，分泌抗体即免疫球蛋白，抗原与抗体结合后产生抗原抗体复合物，沉积在眼眶组织内，引发炎性反应。对糖皮质激素和放射线敏感是大多数TAO患者获得良好治疗效果的原因之一。

细胞免疫即眼眶组织中T细胞受异常炎症因子刺激后转化为致敏T细胞[10]，攻击、杀伤眼眶组织成分，受袭击的细胞胞膜通透性增加，细胞肿胀、溶解以至死亡，整个病理过程对糖皮质激素和放射线不敏感是少数以细胞免疫为主的TAO患者成为难治病例的原因之一。

二、活动期难治性、复发性TAO的治疗

（一）治疗难点

1．疾病的复杂性：

TAO是一种与甲状腺相关的疾病，部分患者甲状腺功能亢进，治疗后甲状腺功能可能发生减退，反反复复，同时伴有甲状腺各种抗体异常，甲状腺功能始终无法控制。眼部炎性反应时好时坏，糖皮质激素治疗效果不理想，长期使用不良反应严重。部分患者合并高血压病、肾脏功能衰竭，全身抵抗力、免疫力低下。

2．患者的生活方式：

TAO患者多数长期生活习惯不良。抽烟上瘾，戒不掉；长期熬夜，睡眠差。工作压力大，精神紧张，易导致对治疗不敏感，且医从性差。

3．医师的业务能力：

部分眼科医师对TAO的基础理论、治疗方法掌握不足，不清楚在什么情况下糖皮质激素应局部注射、口服或冲击治疗；药物治疗适应证、剂量掌握不当；不会做眼眶减压术，不了解免疫抑制剂的联合治疗方法。

（二）提出4点治疗建议

1．将甲状腺功能控制在正常水平：

TAO与甲状腺功能紊乱有关，很多患者患有甲状腺功能亢进，周围血中三碘甲状腺原氨酸（T3）、四碘甲状腺原氨酸（T4）含量升高，甲状腺刺激激素水平降低。当采用I131治疗时，患者又可能转变为甲状腺功能低下，周围血中T3、T4含量下降，甲状腺刺激激素水平升高。甲状腺功能无论亢进还是低下，均伴有各种甲状腺异常抗体产生，这些异常抗体可导致眼部结缔组织、眼外肌和眼眶脂肪出现非感染性炎性反应。目前多数学者认为TAO是因抗甲状腺和眼眶组织抗原交叉免疫反应引起，甲状腺病和眼眶病是同一疾病累及两个不同的特异器官，甲状腺和眼眶组织间存在共同的抗原，但至今该抗原尚未被分离出来。患者甲状腺功能紊乱，尤其功能低下未得到控制时，血中异常抗原包括各种细胞因子不断刺激眼眶组织导致病变，致使药物和放射等治疗效果差。为了提高治疗效果，请内分泌科医师控制甲状腺疾病，当甲状腺功能正常时，糖皮质激素治疗和ORT效果会明显提高。

2．改变不合理的生活方式：

（1）戒烟：研究结果显示吸烟是TAO发病的原因之一，且会加重病情，提高复发率，使糖皮质激素治疗和ORT不敏感。Patel等[2]治疗415例活动期TAO患者，65例（15.7%）复发，多数患者患病后10年第1次复发，平均年龄42.2岁，第2次复发的平均年龄为52.6岁。其中18例患者吸烟为复发的触发因素，吸烟者的复发率最高，达到22%。Xing等[11]采用甲泼尼龙4.5g静脉给药（intravenousmethylprednisolone，IVMP）治疗92例吸烟的活动期、中重度TAO患者3个月，发现吸烟对治疗有不利影响，而吸烟是IVMP治疗反应差的独立影响因素。为了防止已治愈患者复发，减轻病情，提高活动期TAO患者糖皮质激素治疗和ORT的效果，应劝告患者戒烟。

（2）加强体育锻炼：患者长期面对电脑、手机和各类文件，引起眼部不适和视疲劳，缺乏活动易导致抵抗力、免疫功能低下，应加强户外运动和体育锻炼，提高身体素质，适当注意用眼卫生，促进TAO药物治疗的敏感性。

（3）放松精神、规律生活：TAO患者因合并干眼症等眼部不适以及外貌的改变，久治不愈时易出现精神紧张，甚至导致抑郁症。患者应充分了解TAO，增强信心，配合医师治愈TAO。正常规律的生活习惯，有利于提高TAO的治疗效果，患者应为配合治疗减轻工作压力，建立良好的生活习惯。

3．加大药物剂量和延长疗程：

糖皮质激素小剂量短时间用药，对大部分活动期中重度TAO患者无效或效果不明显。因此，建议对于活动期中重度TAO患者，首先选择足量的糖皮质激素静脉冲击疗法联合ORT。若治疗有效，则再用泼尼松口服，逐渐减量，维持约2个月；若治疗无反应，则尽快停药，改用其他方法。研究结果显示，单独采用大剂量糖皮质激素静脉冲击疗法与联合ORT比较，短期和长期治疗效果均无明显差别[2,12]。因此，无放射治疗科的医院，也可单纯采用大剂量糖皮质激素静脉冲击疗法。

采用IVMP治疗活动期中重度TAO患者，目前临床尚无统一用药标准。建议根据病情的严重程度和患者体重确定用量，每天的用量范围为500~1000mg；连续用药4d后，改用地塞米松10mg静脉滴注，每天1次，连续4d；再用泼尼松30mg每天早饭后顿服，以后每周减量5mg，持续约2个月。刘芳等[5]采用IVMP（每千克体重12.5mg）治疗活动期重度TAO患者，连用3d后改为口服泼尼松40mg，连用4d，每4周重复1次。

当然，临床使用糖皮质激素应注意避免不良反应发生，用量过大，可导致急性肝损伤（ALD），甚至危及生命。Sisti等[13]告诫眼科医师：第一，甲泼尼龙的累积量不得超过8.5g（平均剂量不会导致急性肝损伤）；第二，对于年龄≥53岁的患者，要严格选择，除外病毒性肝炎、脂肪肝和肝硬化患者，并密切观察不良反应；第三，对于年龄>53岁的患者，采用IVMP治疗，甲泼尼龙每次的用量应不超过0.57g。用药期间应注意糖尿病、高血压、胃肠道黏膜病、肥胖、低血钾症、白内障和青光眼等不良反应，并及时进行处理。

4．改变治疗方案：

约20％活动期中重度TAO患者全身情况虽良好，但眼眶组织对糖皮质激素治疗或ORT不敏感。可检查患者外周血CD4+、CD8+T淋巴细胞亚群细胞的构成是否失调，各种细胞因子水平是否升高。若发现结果异常，可采用不同治疗方案。对于以细胞免疫为主的患者，免疫抑制剂联合治疗应更有效。

（三）治疗方案

1．免疫抑制剂的联合应用：

对治疗无效、复发性TAO患者，单独使用一种免疫抑制剂往往达不到满意的治疗效果，尤其对于糖皮质激素治疗不敏感患者，需要加用其他免疫抑制剂联合治疗以提高疗效。具体方案包括糖皮质激素＋环孢素A、地塞米松＋环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋长春新碱＋硫唑嘌呤等。闵寒毅等[14]的研究结果提示，环磷酰胺＋长春新碱＋泼尼松方案可能适合治疗活动性评分高、病情严重的TAO患者。

梁怡等[15]的研究结果显示，免疫抑制剂来氟米特治疗TAO的效果优于糖皮质激素和甲氨蝶呤，且不良反应轻。崔焕焕等[16]的研究结果显示，新型免疫抑制剂霉酚酸酯治疗TAO的效果可能优于雷公藤多甙和糖皮质激素，且不良反应轻。联合使用新型免疫抑制剂可增强治疗效果。但是，在药物种类增多、用药剂量加大、用药时间延长的同时，应特别注意药物的不良反应，如肥胖、糖尿病、高血压病、骨髓抑制和肾功能损伤等。

2．眼眶减压术：

对于活动期重度TAO患者，眼眶减压术是重要的治疗方法之一，其可有效扩大眼眶容积，明显降低眶压，缓解眼球突出，改善眼眶血液循环，使全身用药更容易到达眼眶组织，从而发挥治疗作用。肖利华[17]认为眼眶减压术是治疗TAO引起的压迫性视神经病变和暴露性角膜病变的经典方法。近年研究结果证实该手术对于眼球突出、眼压升高、糖皮质激素治疗效果差或不能耐受者，均具有重要的治疗价值[18,19]。

3．免疫靶向治疗：

该方法有目的地针对T淋巴细胞和B淋巴细胞的表面抗原和各种细胞因子，拮抗或阻断其生物活性，达到治疗的目的，为活动期难治性重度TAO，尤其糖皮质激素治疗不敏感和无法使用糖皮质激素治疗患者，开辟了新的治疗途径。近年来免疫靶向治疗受到研究者的重视，取得了良好的临床效果[20,21]。美国眼科整形和重建协会的调查发现，33％的临床医师采用生物制剂联合糖皮质激素治疗重度TAO患者，并取得良好疗效[22]。

目前更多的免疫靶向治疗研究结果显示，B细胞CD20抗原的生物制剂利妥昔单克隆抗体（rituximab）治疗糖皮质激素不敏感和无法使用糖皮质激素治疗的TAO患者，可获得良好效果[23]。针对细胞因子免疫靶向治疗的生物制较多，如托珠单克隆抗体（tocilizumab）可阻断IL-6的生物学活性，抑制炎性反应；抗IL-1和IL-1受体拮抗剂，如阿那白滞素（anakin-ra）、利纳西普（rilonacept）、卡那单克隆抗体（canakinumab）等，可抑制TAO患者眼眶成纤维细胞增生和糖胺聚糖生成；肿瘤坏死因子α单克隆抗体，如英夫利昔单克隆抗体（infliximab）、依那西普（etanercept）、阿达木单克隆抗体（adalimumab），可通过阻止肿瘤坏死因子α与细胞表面的受体结合，发挥治疗活动期难治性TAO的作用。

免疫靶向治疗在广泛应用于临床前，尚需进行大量针对发病机制的基础和临床研究，证实其安全性和有效性。免疫靶向治疗将为TAO治疗开辟新的时代。

4．稳妥治疗以待病程自然消退：

TAO的发病原因不明，致使所有的治疗方法针对性不强，只治标不治本，尤其对于治疗无效、复发性TAO患者，即使用大剂量糖皮质激素静脉冲击疗法或联合ORT、眼眶减压术、免疫抑制剂、生物靶向治疗等，少数患者仍对治疗无反应。1960年Rundle对未治疗的TAO患者眼部病变进行连续观察，发现患者在经历病情快速进展的活动期（6~24个月）后，疾病可从发展高峰逐渐变平稳，症状会缓慢消退，达到稳定期。

根据观察结果，Rundle提出了Rundle曲线。但是，在疾病的高峰期，患者的眼球突出很严重，可发生角膜溃疡、穿孔和眼内炎，以致摘除眼球[24]，因此对于高峰期患者应及时给予必要的干预治疗，如适当采用糖皮质激素和免疫抑制剂进行综合治疗，根据病情进行眼睑缝合、眼眶减压术。必须在保住患者的有效视力前提下，观察随访，等待疾病的自然消退。虽然病情自然消退的时间较长，但可获得较好的预后[3]。

综上所述，治疗活动期难治性、复发性TAO患者是临床的焦点难题。本文根据临床经验和国内外文献，提出治疗措施和方法，供临床工作参考。期待更多更深入的研究找到更好的治疗方案，造福于TAO患者。