甲状腺危象的临床处理 甲状腺激素抵抗综合征

　　甲状腺危象的临床处理

　　甲状腺危象是危及生命的急重症，总体死亡率高，但少见，因此很多医生对该病的认识不足、临床经验欠缺。本文不仅总结了甲状腺危象的所有药物治疗的具体使用方法，还从诊断与临床表现、诱因、预防、预后等方面进行了归纳。

　　1、甲状腺危象

　　甲状腺危象是所有甲亢症状的急骤加重和恶化，多发生于较重甲亢未予治疗和治疗不充分的患者。尚无甲状腺危象发病的确定发病率数据，估计占住院甲亢患者的1%～2%。

　　2、记住这些诱因

　　常见诱因有感染、手术、创伤、精神刺激、应激及I-131治疗等。在手术所诱发的甲状腺危象中以甲亢行甲状腺大部切除术引起者最多见，手术所诱发甲状腺危象主要因术前对甲亢未满意控制所致。

　　近年来因甲亢行甲状腺大部切除术引起危象的报道逐渐减少，主要因抗甲状腺药物使用使甲亢状况得到有效控制及常规术前准备。

　　一些非甲状腺手术，包括拔牙等小手术也可诱发，应予注意。尤其在未诊断甲亢的患者中更易发生。

　　也见于妊娠、分娩及前置胎盘等。

　　3、临床表现有哪些？

　　1、发热为突出表现，一般在38～41℃之间，可达42℃，伴有面部发红及大汗

　　2、心动过速是甲状腺危象的典型表现之一，常有烦躁、焦虑不安、谵妄、昏迷

　　3、有恶心、呕吐、腹泻及黄疸等。

　　4、出现心力衰竭和休克预示着病情危笃。

　　4、临床应如何诊断？

　　对甲状腺危象的诊断目前尚无特异的诊断标准，主要靠临床表现综合判断，对临床高度疑似患者及有危象前兆者应按甲状腺危象来对待。Burch和Wartofsky于1993年提出了一个以半定量为基础的临床标准(见表1)，协助临床判断。

　　5、注意预防甲状腺危象

　　积极治疗甲亢是预防甲状腺危象的基础：

　　● 甲亢如选择手术治疗应先控制甲亢，T3、T4 正常后再行手术，并在术前进行进一步的术前准备。

　　● 甲亢较重者在I-131之前应用抗甲状腺药物治疗，甲亢症状缓解后再改用I-131治疗，否则可能会引起甲状腺危象。

　　● 甲亢患者如遇感染、创伤等应积极治疗，必要时加大抗甲状腺药物剂量，并密切监测病情。

　　6、甲状腺危象的药物治疗

　　1. 足量的抗甲状腺药物

　　甲状腺危象一旦发生后即应给予足量的抗甲状腺药物阻断甲状腺激素的合成，首剂用丙硫氧嘧啶600mg(或甲巯咪唑60mg)口服或鼻饲，继之丙硫氧嘧啶200mg(或甲巯咪唑20mg)每8h一次。在丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑之间一般认为首选丙硫氧嘧啶，因其除抑制甲状腺激素的合成外还兼有阻断外周T4向T3转化的作用。但无丙硫氧嘧啶时甲巯咪唑完全可以代替。

　　也可用丙硫氧嘧啶300～400mg(甲巯咪唑30～40mg)每4h一次。也可直肠给药。国内目前尚无静脉用制剂。

　　美国甲状腺学会和临床内分泌学会在新指南中建议，丙硫氧嘧啶可给500～1000mg的负荷剂量，继之每次250mg，4h一次；或甲巯咪唑每日60～80mg。

　　2. 必不可少的碘剂

　　抗甲状腺药物只是阻滞新的甲状腺激素合成，对已合成贮存在甲状腺内的甲状腺激素无效，故在服用抗甲状腺药物1h后使用碘剂，如复方碘溶液(Lugol'sSolution)10～20滴，每6h一次；或碘化钠静脉点滴，1.0g溶入500ml液体中，每日1～3g。

　　碘是合成甲状腺激素的原料，但大剂量碘剂可阻滞已合成甲状腺激素的释放，故甲状腺危象时用大剂量碘来阻断甲状腺激素的释放。之所以碘剂使用滞后抗甲状腺药物，是因如果没有完全阻断甲状腺激素的合成，碘剂使用会促进甲状腺激素的合成。同时使用抗甲状腺药物和碘剂可甲状腺激素水平在4～5d内降至正常水平。

　　碘过敏者可用碳酸锂代替碘剂，初始300mg，每6h一次。以后根据血清锂水平来调整剂量，将血清锂维持在0.8～1.2mmol/L。

　　3. 关键药物-糖皮质激素

　　治疗甲状腺危象的另一重要药物为糖皮质激素，过去认为糖皮质激素的作用是拮抗应激，但研究发现一定剂量的糖皮质激素还可抑制甲状腺激素释放及抑制外周T4向T3的转化，故可明显降低血中甲状腺激素的水平。

　　糖皮质激素已经成为抢救甲状腺危象必不可少的关键药物，现在推荐使用地塞米松2mg每6h一次。同时使用抗甲状腺药物、碘剂及地塞米松可在24～48h内使血清T3降至正常范围。

　　也可用氢化可的松100mg静脉输注，每8h一次。过早停用激素可致危象反跳。

　　4. 其他辅助治疗

　　（1）血液透析/血浆置换

　　极严重患者可能抗甲状腺药物及上述处理不足以很快降低血中甲状腺素水平，或因对抗甲状腺药物过敏不能使用抗甲状腺药物者，在使用上述治疗的基础上加用血液透析或血浆置换，可使甲状腺激素水平在36h内明显下降。

　　（2）血浆和白蛋白输注

　　可增加甲状腺激素的结合容量，减少游离甲状腺激素水平。

　　（3）β受体阻断剂

　　可用于无心衰的患者以减轻症状，口服心得安40～80mg每6h一次，也可0.5～1.0mg静脉注射。有心衰迹象者禁用β受体阻断剂，如确有必要应使用短效制剂。

　　7、一般治疗和支持治疗

　　1. 一般对症治疗

　　包括保证足够热量摄入及液体补充。

　　（1）补足液体

　　患者因发热、大量出汗及呕吐、腹泻等，往往有较明显失水，故每日补充液体应在3000～6000ml。

　　（2）退热、降温

　　可使用扑热息痛等退热药。高热患者必须使用冰袋、酒

　　精擦浴等物理降温措施，必要时实施人工冬眠疗法。

　　（3）避免使用水杨酸制剂

　　因其可竞争性与甲状腺激素结合球蛋白结合，而使游离T3和游离T4水平升高。此外，大剂量水杨酸制剂还可使代谢率加快。

　　2. 支持治疗

　　有心衰及肺淤血者可使用洋地黄及利尿剂，房颤伴快速心率者可使用洋地黄及钙通道拮抗剂如异搏定等。

　　8、预后如何？

　　经上述积极治疗，有效者病情可在1～2d内明显改善，一周内恢复。此后应逐渐减少碘剂及地塞米松的剂量直至停药。

　　但甲状腺危象的总体死亡率仍较高，占院甲状腺危象患者的10%～75%。

　　危象抢救成功后要考虑甲亢的后续治疗，应采用根治性方法，一般选择手术治疗，建议行甲状腺全切。因在抢救过程中已使用大量碘剂，故I-131治疗不适合近期应用，如未行手术者可在后期行I-131治疗。

　　甲状腺激素抵抗综合征

　　2017 年4月 22 日-4月 23日，在大连国际会议中心召开的第十届默克中国论坛上，来自美国加利福尼亚大学洛杉矶分校戴卫.格芬医学院的Brent A.Gregory教授为大家带来了关于「甲状腺激素抵抗综合征」的精彩演讲。

　　Brent A.Gregory教授重点阐述了主要的甲状腺激素受体及三种甲状腺激素抵抗综合征类型，包括细胞膜转运功能缺陷、甲状腺激素代谢缺陷及甲状腺激素细胞核作用的缺陷。

　　甲状腺激素受体及甲状腺抵抗综合征的分类

　　甲状腺激素受体主要分为α和β受体。下丘脑分泌CRH，垂体分泌TSH，促进甲状腺激素的分泌，而甲状腺激素的分泌也对下丘脑、垂体产生负反馈的作用，如果α受体出现突变，反馈则出现异常。

　　在不同组织中，α、β受体的比例不同。α和β受体广泛存在人体组织内，α受体主要存在于大脑、骨骼肌、骨骼、肠道及心脏内，而在肝脏、下丘脑及垂体中广泛存在β受体（见图1）。

　　图1、TR亚型特异性通路及临床表现

　　甲状腺激素抵抗综合征首先是细胞膜转运的缺陷，一些组织需要细胞膜转运体对甲状腺激素产生反馈作用，主要的运载体包括单羧酸转运体8 （MCT8）。一旦细胞膜转运出现问题，就会出现甲状腺激素抵抗；第二个是甲状腺激素代谢缺陷，即T3向T4转化的缺陷，通常甲状腺激素代谢紊乱更常见，比如甲亢、甲减；第三个是甲状腺激素对细胞核作用的缺陷，当甲状腺激素α受体和β受体出现突变时，将会导致甲状腺激素对细胞核作用的缺陷。

　　甲状腺激素抵抗综合征的遗传病变

　　甲状腺激素抵抗综合征的甲状腺功能和临床表现存在不一致。有的患者表现为T4升高，伴或不伴T3升高，TSH不受抑制，甲状腺功能正常或选择性T3下降； 有的患者则表现为甲状腺功能检测正常，但出现临床甲状腺功能减退（见图2）。

　　我们从甲状腺激素细胞膜转运缺陷、甲状腺激素代谢缺陷及甲状腺激素对细胞核作用的缺陷三个方面进行阐述。

　　1、甲状腺激素细胞膜转运缺陷

　　主要原因是SLC16A2 基因突变导致的MCT8缺陷，又名Allan-Herndon- Dudley（AHD）综合征，是X染色体遗传。 甲状腺激素检查（TFT）表现为高T3、低T4，低rT3，TSH正常或轻度升高，临床表现为低BMI、高代谢综合征、肌张力减退、痉挛性四肢瘫痪、无法行走或罕见的共济失调步态、失语或构音障碍及精神发育迟滞。 由于MCT8缺陷，T4和T3进入细胞膜将出现障碍。

　　甲状腺激素在神经系统的发育上起着重要的作用。T4经星型细胞表面的转运多肽被转运至星型细胞内，在2型脱碘酶的作用下转化为T3，一部分T3通过未知的转运体转运至星型细胞外，脑实质中的T3 则被MCT8转运体转运至神经元及寡树突胶质细胞内，一部分与甲状腺激素受体结合，另一部分转化为非活性T2。

　　如果细胞膜转运出现障碍，甲状腺激素作用于神经细胞的路径将出现中断，这就可以解释为什么MCT8缺陷的患者会出现精神发育迟滞、构音障碍等神经系统的问题。

　　2、甲状腺激素代谢缺陷

　　甲状腺激素代谢缺陷是硒代半胱氨酸结合蛋白2（SBP2）缺陷所致，为SECISBP2基因隐性遗传。TFT表现为高T4和rT3，低T3，TSH正常或轻度升高，临床表现为甲减、生长发育迟缓、无精症、免疫缺陷、对光线敏感、骨成熟延迟、肌病、听力减退。硒蛋白与2型脱碘酶密切相关，有些因素可影响硒蛋白的合成，其存在一些潜在的临床表现。

　　甲状腺激素代谢缺陷的潜在临床表现

　　2型脱碘酶CC基因型多态性在人群中约占有16%，Panicker等的研究比较了T4（50ug）与T4（50ug）联合T3（10ug）治疗CC基因多态性的患者的疗效。结果，一般健康状况方面，T4/T3组明显高于T4组；对于甲状腺特异性症状，T4/T3组显著高于T4组；而对于治疗满意度，也是T4/T3组明显高于T4组。

　　3、甲状腺激素对细胞核作用缺陷

　　a）如果为高FT4、TSH不受抑制时，临床表现为甲状腺功能正常，心动过速等，原因是对甲状腺激素抵抗，是THRB基因显性遗传（很少为隐性遗传），这种类型是最为常见的甲状腺激素抵抗综合征；

　　甲状腺激素对细胞核作用缺陷导致的甲状腺激素抵抗，应用隔日250ug的T3治疗7个月后，甲状腺激素抵抗患者的甲状腺肿明显减轻甚至消失。

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