甲状腺药物治疗或可降低早产和死产发生率 亚临床甲状腺功能异常与精神障碍

　　甲状腺药物治疗或可降低早产和死产发生率

　　甲状腺药物治疗或可降低早产和死产发生率

　　近期英国 Cardiff 大学的研究团队发表了一项关于「轻度甲减孕妇使用左旋甲状腺素治疗后妊娠结局得到改善」的研究报告。该研究组分析了 13000 名孕早期孕妇的甲状腺功能，选取其中 518 名患有轻度甲减的孕妇纳入研究，并分为两组（左旋甲状腺素治疗组和非治疗组）。

　　研究结果提示，左甲治疗组孕妇的低体重儿出生率和早期剖宫产率都较非治疗组有所下降；非治疗组孕妇比甲状腺功能正常的孕妇更容易产生死胎，而左甲治疗组未出现死胎情况。这表明在孕早期对孕妇进行甲状腺功能筛查和对甲减孕妇及时进行左旋甲状腺素治疗对于预防不良妊娠结果有较好的作用。该研究将于本次欧洲内分泌学会年会上进行报告。

　　2016 欧洲 Graves 眼病管理指南解读

　　2016 年 3 月，欧洲甲状腺学会/欧洲 Graves 眼病专家组（EUGOGO）发布了 Graves 眼病管理指南（以下简称新指南），近期我国学者对该指南进行了详细解读，并发表在近期《中华内分泌代谢杂志》上。解读通过将新指南与 2008 年 EUGOGO 发表的专家共识进行对比的方式，对新指南进行了内容的梳理和重点的提取。

　　据悉新指南采用 GRADE 推荐及证据级别系统，纳入新近临床随机对照试验的研究结果，对轻度突眼的硒制剂治疗、中重度活动性突眼的一线、二线治疗选择、中重度非活动性突眼的手术治疗等问题进行了详细阐述，给出明确的推荐条目共 17 条。

　　手术联合放化疗的综合治疗有望改善原发性甲状腺弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者的远期生存

　　近期天津医科大学肿瘤医院的研究团队发表了一项关于「原发性甲状腺弥漫大 B 细胞淋巴瘤（PTDLBCL）临床特征、预后因素及治疗方法」的回顾性分析研究报告，该研究组回顾性分析了 49 例原发性甲状腺弥漫大 B 细胞淋巴瘤（PTDLBCL）患者的临床特征、治疗方法及预后因素，旨在探讨该罕见疾病的临床特征、预后因素及最佳治疗策略。

　　研究结果提示，如果 PTDLBCL 患者可耐受手术，可首选手术治疗，术后应辅以化疗、放疗的综合治疗，有望进一步提高总体有效率，延长生存期。

　　但最后研究组也提出，由于本研究为回顾性分析，样本量较小，治疗方案不同，尚不能指导临床治疗的决策。因此，迫切需要前瞻性研究进一步探讨 PTDLBCL 的治疗模式，实现个体化精准治疗。

　　侵袭性甲状腺乳头状癌的关键标记物被发现

　　加拿大 Alberta 大学的研究团队近期发表了一篇研究报告，宣布其发现了一种对于抗击甲状腺癌具有里程碑意义的蛋白标记物：血小板衍生生长因子受体 α （Platelet Derived Growth Factor Receptor Alpha）。该蛋白是甲状腺乳头状癌具有侵袭性的标记物，其发现有望成为判断甲状腺肿瘤侵袭性和采取恰当治疗方式的依据，并可作为未来药物的治疗靶点。

　　研究组还阐明了该标记物在癌转移中的机制，并且发现该标记物可使癌组织对放射性碘治疗耐受。通过此项研究，研究组希望未来能够预测患者的癌症复发情况和对放射性碘治疗的敏感度。研究组表示其将在近期开展针对此标记物的药物和新早期诊断工具的临床试验。

　　分子再吸附循环系统联合放射性碘治疗重症肝损伤的甲亢患者安全有效

　　近期南昌大学第一附属医院核医学科的研究团队发表了一项关于「重症肝损伤甲亢患者的联合治疗效果评价」的回顾性群体研究。研究组选取了 116 名接受分子再吸附循环系统（Mars）治疗的重症肝损伤甲亢患者纳入研究，并依据是否联合使用 131I 治疗分为两组。

　　结果显示，联合放射性碘治疗组总有效率明显大于对照组；3 个月后两组临床指标都得到了明显改善，但联合放射性碘治疗组的改善情况优于对照组，且对照组的住院时间和重复 Mars 治疗次数均高于联合放射性碘治疗组。研究组表示，分子再吸附循环系统联合放射性碘治疗重症肝损伤甲亢患者安全有效，可快速改善患者肝功能。

　　左旋甲状腺素单药治疗后TSH在正常范围内就意味着甲状腺功能正常吗？

　　左旋甲状腺素（LT4）单药治疗作为治疗甲减的首选药物已经得到了广泛认同，其治疗目标是使 TSH 将至正常范围。但越来越多的经 LT4 治疗后 TSH 正常的患者表现出顽固的甲减生理和代谢症状。

　　近期美国 Rush 大学医学中心的研究团队发现，使用 LT4 治疗后的患者的血浆 T3：T4 比率较对照组降低了 15~20%，并且其 BMI、HDL 等指标高于对照组，且更倾向服用他汀类药物、β 受体阻滞剂和抗抑郁药，以及运动程度的下降。这意味着患者的生活质量并未随着 TSH 指标的正常而得到改善。该大样本研究是将生化指标和生活质量指标结合在一起进行评估，其结果提示我们未来的甲减治疗不应只注重 TSH 指标，还应重视患者生活质量的改善。

　　亚临床甲状腺功能异常与精神障碍

　　甲状腺功能障碍与精神障碍是常见的两个不同范畴的疾病，曾经在人们看来简直是风马牛不相及。

　　然而，随着现代医学的进步，科学家们也逐渐在两者之间找到了许多蛛丝马迹，原来二者并非形同陌路，并产生了一个新的概念：躯体疾病所致精神障碍。

　　目前比较确定的是临床型甲亢（减）与精神疾患的关系，临床型甲状腺功能亢进（甲亢）的患者，既可以表现出失眠、话多、烦躁、焦虑、易激动甚至出现幻觉和被害妄想症等精神症状，也可表现出类似抑郁的症状，比如淡漠、困倦、假性痴呆等。

　　临床型甲状腺功能减退（甲减）的患者，可以表现出情感淡漠、抑郁、认知障碍、反应迟钝、焦虑等症状，甲减也证实与难治性抑郁症有关[1]。

　　不仅如此，心境障碍可导致甲减，惊恐障碍可导致甲亢[2]，说明两者互为因果。

　　那么问题来了，二者的联系是如何建立起来的？亚临床型的甲亢（减）与精神障碍是否也有类似关联？

　　早在上世纪60年代，Jellinek发现因甲减导致的粘液性水肿的病人出现了抽搐、昏迷、痴呆以及情绪发作的症状，提出了甲状腺功能异常能导致精神障碍的猜想[3]。随后，Whybrow[4]通过客观的心理测量发现甲状腺功能障碍的患者精神症状会发生改变，强化了这个猜想。

　　到了上世纪80年代末，Kjellman[5]发现，与正常人相比，急性重度抑郁发作患者的24小时血清TSH显著降低，而达到临床缓解期时，TSH恢复正常。尽管本实验并没有找出导致TSH变化的原因，但使得探究二者的关系深入到了激素层面。

　　后来Fava[6]对前人从内分泌角度对抑郁症患者的各神经肽的生物学行为研究总结认为：重度抑郁症是多种内分泌疾病的并发症，对于器质性抑郁症患者治疗原发疾病可能比抗抑郁治疗更有效。第一次从内分泌角度提出了治疗精神疾患的设想。

　　90年代，Haggerty[7]在重度抑郁及双相障碍的部分患者中存在抗甲状腺球蛋白和抗微粒体抗体，而与其他类别的精神疾病相比，双向情感障碍的患者抗甲状腺抗体滴度更高。

　　尽管这项研究并未阐释精神障碍与抗甲状腺抗体的因果关系，亦不能证明抗甲状腺抗体对精神障碍的特异性，但率先从自身免疫的角度为二者搭建了桥梁。Harris[8]的一项长期随访研究表明，TPOAb阳性的孕妇在生产后发生亚临床自身免疫性甲状腺炎和抑郁症的概率大于阴性孕妇。

　　Oomen[9]应用病例对照研究证实：TPOAb阳性伴（或不伴）TSH>4mU/L的患者可导致快速循环型双向障碍。人们的目光从此引向了亚临床甲状腺功能障碍相关的精神障碍研究。

　　目前的研究尚未能确定亚临床甲亢与焦虑症、抑郁症、惊恐障碍存在关联[10-12]，分析原因可能有：

　　无症状人群（包括患者及健康人）中存在亚甲亢的比例较低，导致亚临床甲亢的样本量非常少，不具备代表性，即时是使用前瞻性研究观察精神疾患发病率，统计数据可信度也低 。

　　存在精神症状的患者更多的是临床甲亢而非亚临床甲亢，因此这方面的样本也偏低，使用回顾性研究时也难保证可信度。

　　可能两者本身并无相关性。

　　相对而言，亚临床甲减和精神障碍的研究则比较成熟。

　　有较多的研究发现，情感障碍的患者，尤其是老年女性，在接受锂盐治疗时，有较高的甲减发病率，尽管部分患者出现了抗甲状腺抗体，但这并不意味着自身免疫是罪魁祸首，影响发病的因素还包括锂盐使用的时间和患者年龄[13-14]。在老年人中，亚临床甲减会增高抑郁症的发生风险，而此时并不会出现典型的甲减症状，因此老年人的甲功筛查显得尤为重要[15]。

　　一项针对儿童的研究显示，有关双向情感障碍的儿童行为量表评分（CBCL-DP）≥2.5标准差的患儿与健康患儿相比，有更高的亚临床甲减发病率[16]。

　　最新的横断面研究发现，亚临床甲亢的患者与健康人相比，患有抑郁症状及抑郁发作的显著增高[17]。回顾性研究也证实，重度抑郁的患者血清TSH会轻度升高，达到亚临床甲亢的诊断标准[18]。一项国内的研究发现，Graves病患者经131I治疗后出现的亚临床甲减增加了抑郁症的发病率[19]。

　　另有一些研究独树一帜的发现了酒精依赖和亚临床甲减的关系，认为酒精能直接且不可逆的对甲状腺产生毒作用，造成亚临床甲减[20-21]。

　　那么联络亚甲减与精神障碍的机制如何？很遗憾目前深入的研究极少，而且也只能局限的从自身免疫的角度来阐释，可能的机制是TPOAb损伤甲状腺细胞后导致甲状腺功能不全，并且甲状腺素溢出出现短暂性的甲状腺毒症，进而HPT轴改变，影响边缘系统的5-羟色胺和β肾上腺素能受体，从而出现情感改变[22-23]。但这仍然不能确切说明两者的因果关系。

　　对于亚临床的甲减病人，要不要使用甲状腺素治疗呢？有观点认为如果不及时治疗亚临床甲减，可能发展成为临床型甲减[24-31]，进而伴发上述精神症状，使用甲状腺素替代治疗后症状可以消失[32-34]。

　　当前《中国甲状腺疾病诊治指南》对于亚临床甲减是否应该用左旋甲状腺素替代治疗并无强烈推荐，但是引证了美国的专家共识，也就是当TSH>10mIU/L时建议使用甲状腺素，而低于该标准，则只需随访。

　　值得借鉴的是，20年前的临床研究发现，使用左旋甲状腺素片的亚临床甲减患者较未使用的在记忆力、强迫症、分离转换障碍、焦虑、抑郁症状、认知功能等有明显改善[35]，近年的文献也有相关报道[36-37]。

　　总而言之，不论亚临床甲亢（减）和焦虑症、躁狂症、惊恐障碍等精神疾患的是否相关，孰因孰果，临床上总能看到很多两者共存的病例，尤其是亚临床甲减合并抑郁症的患者，既然在使用甲状腺素治疗后抑郁症状能得到缓解，那么相比单纯使用抗抑郁药物，运用甲状腺素可能也是一种新的治疗选择。当然，后期还需要更多深入的研究探索两者之间的作用机制来指导治疗。

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