碘-131 治疗甲状腺功能亢进症 甲状腺功能减退与糖尿病的纠葛

　　碘-131 治疗甲状腺功能亢进症

　　碘-131 治疗甲亢已有 60 多年的历史，现已是美国和西方国家治疗成人甲亢的首选疗法。我国由 1958 年开始用碘-131 治疗甲亢至今已数十万例，在用碘-131 治疗难治性重度甲亢方面积累了较丰富的经验，但欧美国家的使用频度明显高于我国和亚洲国家。

　　现已明确：

　　①此法安全简便，费用低廉，效益高，总有效率达 95%，临床治愈率 85% 以上，复发率小于 1%。第 1 次碘-131 治疗后 3～6 个月，部分病人如病情需要可做第 2 次碘-131 治疗。

　　②碘-131 在体内主要蓄积在甲状腺内，对甲状腺以外的脏器，例如心脏、肝脏、血液系统等不造成急性辐射损伤，可以比较安全地用于治疗患有这些脏器合并症的重度甲亢病人。

　　③我国专家对年龄的适应证比较慎重。在美国等北美国家对 20 岁以下的甲亢患者用 治疗已经屡有报告。英国对 10 岁以上甲亢儿童，特别是具有甲状腺肿大和（或）对 ATD 治疗依从性差者，也用碘-131 治疗。

　　2004 年，中华医学会核医学分科学会制订了我国碘-131 治疗甲亢的适应证、相对适应证和禁忌证，本指南有某些补充和细化。

　　适应证：①成人 Graves 甲亢伴甲状腺肿大 Ⅱ 度以上；②ATD 治疗失败或过敏；③甲亢手术后复发；④甲亢性心脏病或甲亢伴其它病因的心脏病；⑤甲亢合并白细胞和（或）血小板减少或全血细胞减少；⑥老年甲亢；⑦甲亢并糖尿病；⑧毒性多结节性甲状腺肿；⑨自主功能性甲状腺结节合并甲亢。

　　相对适应证：①青少年和儿童甲亢，用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌证；②甲亢合并肝、肾等脏器功能损害；③浸润性突眼。对轻度和稳定期的中、重度浸润性突眼可单用碘-131 治疗甲亢，对进展期患者，可在碘-131 治疗前后加用泼尼松。

　　禁忌证：妊娠和哺乳期妇女。

　　碘-131 治疗甲亢后的主要并发症是甲减。国外报告甲减的发生率每年增加 5％，5 年达到 30%，10 年达到 40% - 70%。国内报告早期甲减发生率约 10％，晚期达 59.8％。

　　核医学和内分泌学专家都一致认为，甲减是碘-131 治疗甲亢难以避免的结果，选择碘-131 治疗主要是要权衡甲亢与甲减后果的利弊关系。发生甲减后，可以用 L-T4 替代治疗，可使病人的甲状腺功能维持正常，病人可以正常生活、工作和学习，育龄期妇女可以妊娠和分娩。

　　甲状腺功能减退与糖尿病的纠葛

　　糖尿病（DM）与甲状腺功能异常都是常见的内分泌系统疾病，临床上二者常常相伴而行，亦可以相继发病，且并发患病率逐年升高[1]。目前，国内外研究已证实，甲亢或亚临床甲亢与DM在发生发展过程中相互影响[2,3]。而近年来的研究发现，甲减或亚临床甲减也可能与DM的发生、进展以及并发症等不良结局有关。

　　此外，甲亢或亚临床甲亢的治疗有助于其继发性DM的病情控制[4]。那么，甲减/亚甲减的治疗对于继发DM及DM不良结局是否也一样有效呢？

　　甲减与DM患病风险

　　1型糖尿病（T1DM）与甲减具有相似的发病机制，即自身免疫导致的特异性器官损害，故两者相伴存在的情况并不罕见[5]。很多T1DM患者在确诊时即存在甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb），而自身免疫性甲状腺疾病患者伴发T1DM或者胰岛素抗体（IAA）、胰岛细胞抗体（ICA）等糖尿病相关自身免疫指标异常也相当常见[6]；基因组测序研究发现T1DM与自身免疫性甲状腺疾病具有相同的遗传易感性，其中的主要基因包括HLA11、CTLA4、FOXP3以及PTPN22[5,6]。

　　近些年越来越多的证据表明，甲状腺功能减退可能是2型糖尿病（T2DM）发病的危险因素。以色列学者发表于Diabetes Care的研究结果显示，甲减及亚临床甲减均可导致DM患病风险的升高，且在他汀类药物使用者中更为显著[7]。Chaker L等的研究则表明，无论甲状腺功能是否在正常范围内，TSH的升高和FT4的降低均可导致DM患病风险的升高[8]。近期发表于Endocrine的一项研究发现，妊娠早期甲减或TPOAb阳性将显著升高妊娠期糖尿病的发病风险[9]。

　　甲减与T2DM发病的关联可能与胰岛素抵抗有关，有研究表明，即使是正常范围内偏低的FT4水平也可导致胰岛素抵抗[7]，国内也有学者发现T2DM患者的TSH水平与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）呈正相关[10]；此外，甲状腺疾病可引起细胞线粒体功能的异常，由此导致胰岛β细胞衰竭和胰岛素分泌减少[7]。最近也有研究指出，编码2型脱碘酶（DIO2）的Thr92Ala基因的多态性与T2DM的发生有关[11]。

　　甲减对DM病情转归的影响

　　甲状腺功能的异常导致胰岛素抵抗，因而可能影响DM患者的血糖控制；此外，甲减或亚甲减还与DM血管病变、DM视网膜病变、DM肾病等存在相关性[12-14]。可能机制有三点：其一，甲状腺疾病导致脂代谢受损（总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇升高）；其二，高凝状态与血粘度增加；其三， 胰岛素抵抗增加以致纤溶和血管舒张功能受损等[12-14]。

　　国内的一项横断面研究纳入了991例T2DM患者，其中伴有亚甲减的患者罹患冠心病的风险较甲状腺功能正常者明显升高，并且在65岁以上患者中更为显著，在严重亚甲减的患者中，慢性肾脏病的患病风险也明显升高[15]。在妊娠期妇女中，甲减/亚甲减还会增加DM孕妇妊娠期高血压、胎盘早剥、胎膜早破、产后出血、早产、新生儿窒息、新生儿低血糖等不良结局的发生率，并影响DM孕妇新生儿的TSH水平[16]。

　　综上，甲减/亚甲减与DM及其不良结局的发生发展显著相关。因此，如何降低DM风险、改善疾病健康结局亟待解决。

　　甲减防治有利于DM风险控制

　　意大利临床内分泌医师协会（AME）和临床糖尿病医师协会（AMD）的联合声明中指出，甲状腺疾病与DM各自的治疗能影响另一者的疾病转归[6]，因此需结合相关研究及指南，我们的临床推荐如下：

　　对于未患有DM的甲减或亚甲减患者，应尽早治疗以恢复正常的甲状腺功能，尤其是TSH、 FT4的水平，以降低其继发糖尿病的风险；对于患有DM但未明确是否合并甲减/亚甲减的患者，则需通过规律的生化筛查以及进一步的治疗以预防或改善DM不良结局。

　　目前主流国际指南推荐应尽早通过多种手段及时筛查甲减/亚甲减，即35岁后筛查频率为至少5年一次，而高危患者（如女性、T1DM、TSH为正常偏高值者等）则为1年一次[3]。若已确诊甲减/亚甲减，除及时进行治疗外，还应根据具体情况调整DM治疗方案，例如出现食欲缺乏时需配合增大胰岛素的剂量，并注意预防肾上腺与垂体衰竭[3]。

　　左甲状腺素（L-T4）是甲减/亚甲减的标准治疗方案。上述提到的以色列学者的研究表明，应用L-T4进行甲状腺激素替代治疗的患者DM患病风险较低[7]，也有研究表明，L-T4替代治疗降低总胆固醇和低密度脂蛋白[17]，由此减少 DM继发的心血管、肾脏病变，改善患者的长期预后。

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