老年人心血管常用药物与骨质疏松症

　　我国已快速进入老龄社会，而心血管疾病如高血压、冠心病是老年人常见病和多发病，需长期服用的药物包括钙离子拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体(AT2) 阻断药、β-肾上腺能受体阻断剂、阿司匹林、他汀类降脂药、硝酸脂类、肝素、华法林及利尿剂等等，而这些长期应用的药物对骨代谢的影响也越来越多的被关注，本文针对老年人心血管疾病常用药物与骨质疏松的关系做一简短概述，为临床医生安全用药提供参考。

　　钙拮抗剂

　　钙拮抗剂(CCB) 能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入细胞内，减少胞内Ca2+浓度，从而影响心脏、脑血管及外周血管功能，是治疗高血压的一类重要药物，尤其适合老年高血压患者的降压治疗。由于CCB的药理作用涉及钙代谢，因而必然影响骨钙代谢。在骨骼代谢中，成骨细胞受体内激素和某些生长因子的调节，1,25(OH)2VitD3调节骨代谢作用的cAMP途径是通过Ca2+介导的IGF-1、表皮生长因子、内皮素-1等均可由于激活L型Ca2+通道而调节成骨细胞增殖和分化功能，而这些因子的作用均可被L型Ca2+拮抗剂所拮抗。因此，CCB，特别是L-电压依赖性CCB，可能对骨质疏松是一种负面的影响，对长期应用CCB的病人，医生要引起高度注意。但Nishiva[1]等研究发现，CCB中有benidipine具有刺激成骨细胞的增殖和分化功能，其余则没有。他又进一步研究benidipine的作用机制，发现MC3T3-E1上存在L型钙通道alc亚组分，benidipine强烈抑制此通道，浓度却比其他CCB少100倍，说明benidipine对成骨细胞的刺激作用与它和成骨细胞上Ca2+的亲和力大有关，它强而直接对成骨细胞产生刺激作用。另一方面，破骨细胞上也被证实存在电压依赖性Ca2+通道，可被Nicardipine强烈抑制，但verapamil和dihiazem只有轻微抑制作用，以上分析可见，CCB同时影响成骨细胞和破骨细胞的功能，对骨代谢同时有正面和负面影响，它们对骨重建作用是复杂的，还与所用CCB的种类有关。2002年葡萄牙的一项中老年人临床药物治疗与跌倒所引起严重骨折关系的调查结果显示，在应用CCB的病人中，骨折危险性略增加。

　　血管紧张素I转换酶抑制剂(ACEI) 和血管紧张素Ⅱ受体(AT2) 阻断剂

　　血管紧张素I转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体(AT2)阻断剂是作用于肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)的抗高血压药，是老年人常用降压药物。它们通过阻断血管紧张素Ⅱ的强烈缩血管作用，从而降低血压。血压升高可导致骨质疏松，因而ACEI和AT2阻断药通过降低血压，而起到抗骨质疏松作用。此外，ACEI有促进内源性前列腺素（PG）合成的作用，PGE2是强大促骨合成剂[2]，PGI2对血管产生缺血保护作用，这些也是抗骨质疏松的根据。但也有专家认为ACEI要起到增加骨密度，防治骨质疏松性骨折的作用可能需要大剂量。ACEI和AT2阻断药是否对预防骨质疏松有益，目前还无大宗临床试验的结果，值得探讨。

　　β-肾上腺能受体阻断剂

　　β-肾上腺能受体阻断剂（β阻剂）是老年高血压、冠心病、心率失常等常见病的基础用药，临床应用广泛。近年来的研究证明，肾上腺素能神经(交感神经)可调节骨代谢，当交感神经功能降低时，引起骨吸收降低和骨形成增加。骨和骨髓中存在无髓鞘的感觉神经和交感神经纤维，它们的轴突与骨髓中骨小梁并行[3]，骨小梁表面的成骨细胞和破骨细胞存在神经肽和肾上腺素能受体。试验证明，β受体激活时可增加成骨细胞RANKL或ODF（破骨细胞分化因子）的表达，它们是强大的源于成骨细胞介导的破骨细胞骨吸收的细胞因子，从而引起骨髓源的破骨细胞分化，启动骨吸收。因此对于高血压病伴骨密度低的患者可用于预防骨折。当然，对于骨质疏松患者，β阻剂的应用剂量、疗程值得进一步进行临床观察。

　　阿司匹林

　　阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，小剂量阿司匹林在老年人被广泛应用，抑制血小板聚集，预防和治疗多种心血管疾病。阿司匹林有多种生物学途径，如有抑制COXl、COX2和PG2活动等，可通过抑制骨质吸收和促进成骨作用而治疗骨质疏松。目前还没能阐明阿司匹林治疗骨质疏松详细的功能机制，Yamaza等[4]可能的生物学途径：阿司匹林能诱导骨髓间质干细胞的增殖；略有提高骨髓间质干细胞端粒酶活性和长度，阿司匹林的这种机制影响骨的新陈代谢似乎与某种成骨基因表达的增加如Runx2有关。Runx2通过刺激BMP2形成而防止骨质疏松；长期服用阿司匹林治疗可提高OPG/RANKL比率，可以抑制破骨细胞的活性；体外阿司匹林治疗能增加了Wnt信号的水平，这是一个公认的促进成骨途径。阿司匹林治疗骨质疏松详细的功能机制还需进一步阐明，治疗剂量、疗程和疗效也需更多的流行病学研究依据。

　　他汀类

　　他汀类降脂药也称HMG-CoA(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂，在肝脏竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，而抑制胆固醇的合成，从而降低血浆总胆固醇、LDL-胆固醇、apoB和血浆甘油三酯水平。关于他汀类药物促进骨形成的确切机制仍未被阐明，目前较为公认的作用机制是他汀类药物可以抑制HMGcoA还原酶，使该还原酶其后的代谢产物甲羟戊酸也被抑制，而甲羟戊酸可抑制骨形态发生蛋白（BMP-2）基因的启动子，从而促进骨形成。他汀类对骨的作用可能还与其脂溶性有关[5]，脂溶性他汀药物可启动Cbfal和BMP-2依赖的骨矿化过程而增加骨密度，减少骨折风险。虽然他汀类药物被认为是最具有潜力的治疗骨质疏松的药物，但目前仍然有研究得出阴性或相反的结论，因此还需要作更大的随机双盲研究，探讨作用机制、给药途径，以选择最佳药物及剂量。

　　硝酸脂类

　　硝酸脂类血管扩张药的代表是硝酸甘油，由于它是NO供体，可提供NO, 它的基本作用是松驰平滑肌，对血管平滑肌的作用最为明显，可扩张血管，减少心脏前后负荷，临床用于心绞痛的治疗。近年来的研究证明，NO不仅调节血管平滑肌的功能活动，也是很多生理和病理反应的重要因子和第二信使，其中也参与骨代谢的调节。Wang等研究证明，雌激素对骨的保护作用是通过增加释放NO，抑制破骨细胞功能，而抑制骨吸收的。硝酸脂类药对骨的作用与其抗心绞痛作用一样，需间歇给药，临床试验证明，间断用药者增加髋部和跟部的BMD，而每天服药者，只有轻微增加髋部BMD，对跟部无作用，这是由于连续应用硝酸脂类药会产生快速抗药反应的结果。硝酸甘油增加骨量的作用是肯定的，目前已注意到它在骨疾病方面的应用前景。

　　华法林

　　华法林主要通过拮抗维生素K，阻断γ-羧基谷氨酸(Gla) 的形成而发挥抗凝作用，被广泛应用于血栓栓塞性疾病的防治。维生素K 不仅参与凝血因子II、VII、IX、X以及抗凝血蛋白(蛋白C、蛋白S)的合成，还可影响骨代谢。骨钙素是一种由成骨细胞合成的含Gla的蛋白质，在其分泌入血前是在成骨细胞中完成的翻译后修饰。羧化的骨钙素可通过促进钙与骨骼中羟磷灰石基质的结合而促进骨骼矿化。华法林可拮抗维生素K，使骨钙素的羧化受抑制，减少骨钙沉积，抑制骨矿化，长期口服抗凝药所引起的骨质疏松常发生在脊柱、髋骨和桡骨远端，也见于肋骨。目前，对华法林导致骨质疏松存在分歧，但已有多项涉及不同年龄及性别的临床研究发现，长期口服抗凝药可以引起骨密度减低，使骨质疏松及骨折发生的风险增加。

　　肝素

　　肝素主要应用于防治静脉血栓，低分子肝素老年人应用广泛，其诱发骨质疏松的机制可能是降低成骨细胞对脂蛋白的摄取，进而影响了对维生素K的摄入，由此减少了全羧化基质组分的合成。肝素可抑制股骨胶原的合成，从而抑制骨形成，促进骨吸收。肝素引起的骨质疏松常发生在脊柱和肋骨。Barbour和Dahlman等的研究发现，孕妇使用肝素进行长期抗凝治疗可使骨密度明显下降，普通肝素引起骨质疏松的风险高于低分子肝素。

　　利尿药

　　呋塞米等强效利尿药主要用于治疗水肿、降压和控制充血性心力衰竭。该药主要通过抑制肾小管髓袢的Na-K-Cl同向转运体而起到利尿的作用，其能抑制Na+和Cl-离子的吸收，也抑制Ca2+离子的吸收，增加肾脏的Ca2+排泄。长期的负钙平衡可使骨密度减低，甚至增加髋部骨折的风险。由其引起的骨质疏松常累及全身。

　　噻嗪类利尿药可减少尿钙的排出，预防骨丢失。在通常的抗高血压剂量即可保持腕、肘、跟、髋部及脊椎等部位的骨矿化，减少骨量丢失和增加骨密度。噻嗪类药物影响骨代谢的具体机制尚不十分清楚，这类药物可抑制肾小管细胞上钠氯共转运体(NCCT)，促进Na+-Ca2+交换，促进Ca2+重吸收和增加Na+的排出。因此推测由于噻嗪类利尿药增加对钙的重吸收，使血钙升高，继而引起PTH降低，减少PTH刺激的骨吸收。但也有实验观察到，在尿钙排出减少，骨转换指标减少的同时，血中PTH并没有改变，说明噻嗪类利尿药除作用于肾小管外，还可能直接作用于骨，其作用机制仍待进一步深入研究。

　　结语

　　老年人因身患多种疾病，长期应用多种药物，目前常用的心血管药物对骨质疏松可能产生正面或负面的影响，有些机制尚不清楚，对某些药可否引起骨质疏松及影响强度还有很多争议。但老年人心血管常用药物对骨质疏松的影响不容忽视，因此，医生在应用上述药物时也应定期检查骨密度和骨代谢指标，重视用药安全，合理用药。对于需长期应用可能引起骨质疏松的如华法林、肝素、速尿等药物，应补充足量钙、维生素D及尽早的给予抗骨质疏松药物治疗，以避免发生严重骨质疏松及骨折。