【神经系统疾病研究】婴儿癫痫伴游走性局灶性发作的临床及基因突变特点（下）！

　　【神经系统疾病研究】婴儿癫痫伴游走性局灶性发作的临床及基因突变特点（下）！

　　讨论

　　EIMFS属于婴儿早期少见的难治性癫痫，国内外有关本病的报道较少，发病率不详。EIMFS患儿多在生后6个月内起病，生后40d至3个月为高峰期，临床表现为游走性局灶性发作的特点。脑电图在发作期表现为游走性、多灶性放电，在一侧半球内或双侧半球之间游走，累及多个部位，临床发作与脑电图放电在时间和部位上密切相关[11]。患儿智力、运动发育落后。对抗癫痫药治疗反应不佳，通常预后较差，死亡率高。

　　Coppola[10]总结的EIMFS的自然病程进展大致可分为3个阶段：(1)第一阶段：通常起始于生后6个月内，表现为生后数周或数月，甚至生后第1天内出现零星的癫痫发作。可表现为局灶性发作伴泛化，可出现自主神经症状，如呼吸暂停、面色潮红或发绀。该阶段的脑电图在发作间期可表现为弥漫性背景活动减慢，以及由一侧大脑半球游走到另一侧的广泛性慢波。(2)第二阶段：年龄从1月龄至1岁不等，局灶性发作表现形式多样，且极其频繁，一日成簇发作5～30次不等，甚至连续几日近乎持续发作易形成癫痫持续状态。临床表现包括头眼向一侧偏转、眼睑眨动、单个或一侧肢体阵挛或强直发作、面色潮红和(或)发绀、咀嚼吞咽动作以及继发性全面强直阵挛发作。脑电图上的局灶性放电通常为游走性，但也可表现为局部固定的放电，同时在同侧大脑半球的其他区域或对侧大脑半球出现新的放电。(3)第三阶段：该阶段的年龄跨度较大，1至5岁不等，甚至更大。该阶段一般无发作，也可偶尔出现成簇发作或癫痫持续状态，且通常由其他疾病诱发。本研究的9例患儿均于上述病程的第一、二阶段诊断，随着病情进展，患儿发作逐渐频繁，抗癫痫药物难以控制。仅2例患儿1岁后发作较前减少，可能为进入病程自然进展的第三阶段，其中1例患儿为KCNT1基因突变，服用氨己烯酸后发作曾控制2周，后又出现发作。另1例患儿为SCN1A基因突变，服用氨己烯酸后发作最长曾控制2个月，该患儿发作有热敏感的特点，体温升高可诱发发作。9例患儿中4例死亡，死亡患儿中1例末次随访年龄为5岁8月龄，携带KCNT1基因突变，发作并未随年龄增长而减少，临床上尚未观测到进入病程第三阶段，对多种抗癫痫药物无效。

　　目前报道的与EIMFS发病相关的基因共有7个，分别为KCNT1[3]、SCN1A[4]、SCN2A[5]、SCN8A[6]、PLCB1[7]、SLC25A22[8]、TBC1D24[9]基因突变。部分患儿满足EIMFS的临床诊断标准，但未发现以上基因突变，仍可诊断为EIMFS。文献还报道过1例16号染色体片段重复(16p11.2)导致EIMFS的病例[12]，重复的染色体片段包含24个已知基因，但尚未发现任何癫痫患者携带以上基因突变；在这24个基因中，推测3个基因(QPRT、DOC2A和SEZ6L2)突变可能影响癫痫发病。本研究的9例患儿中，2例SCN1A基因突变患儿均观测到热敏感现象，但不如Dravet综合征的热敏感特点突出。KCNT1基因突变在EIMFS中检出率最高，本组有3例。KCNT1基因突变除见于EIMFS外，还可见于大田原综合征等其他早发癫痫性脑病及常染色体显性遗传的夜间额叶癫痫[13]。文献报道1例TBC1D24基因突变家系，遗传方式为隐性突变，本研究中该基因突变的患儿携带来自母亲的错义突变(c.866C>T)，并携带无义突变(c.619C>T)，由于未取得患儿父亲的血样，尚无法验证该无义突变是否来自父亲，但考虑到无义突变的致病性较大，且患儿有典型的家族史及临床表现，故考虑该患儿符合EIMFS诊断，且为TBC1D24基因突变导致。

　　EIMFS为难治性癫痫综合征，多数患儿对各种抗癫痫药物的疗效欠佳。对于KCNT1基因突变的患儿，奎尼丁可显著抑制钾离子通道功能，从而控制发作[14]。目前国际报道奎尼丁治疗KCNT1基因突变导致的癫痫共3例[14，15]，2例为EIMFS患儿，均对奎尼丁治疗有效，但发作均未控制，1例为常染色体显性遗传的夜间额叶癫痫，对奎尼丁无明显疗效。文献报道的奎尼丁用于治疗除疟疾以外儿科疾病的用量[15]为15～60mg/(kg·d)，每日最大剂量为3000～4000mg，奎尼丁用于KCNT1基因突变靶向治疗的药物剂量尚无明确标准。本组2例KCNT1基因突变的患儿服用奎尼丁后发作均有减少，但发作未控制，且由于奎尼丁对心脏的不良反应，如QT间期延长，限制了其调整药物剂量的空间。目前国际上对奎尼丁治疗KCNT1基因突变导致的癫痫尚未达成共识。对于其他基因突变的病例，尚无相关靶向药物的报道。国外有关于溴化钾[16]、乙酰唑胺[17]、卢非酰胺[18]、生酮饮食[19]等对EIMFS有疗效的报道，本组2例尝试生酮饮食治疗无效。