【神经系统疾病研究】婴儿癫痫伴游走性局灶性发作的临床及基因突变特点（上）！

　　【神经系统疾病研究】婴儿癫痫伴游走性局灶性发作的临床及基因突变特点（上）！

　　目的

　　总结婴儿癫痫伴游走性局灶性发作(EIMFS)的临床和基因突变特点。

　　方法

　　前瞻性收集2005年5月至2016年1月在北京大学第一医院就诊的所有EIMFS患儿，分析其临床和脑电图特点，采用二代测序癫痫基因检测包分析EIMFS的候选基因突变筛查结果。

　　结果

　　共收集EIMFS患儿9例，其中男3例、女6例，2例有癫痫家族史。发作起病年龄为2d至3月龄，中位年龄35d。9例均表现为游走性局灶性发作特点，表现为单个或一侧肢体抖动、双眼凝视、眼睑眨动、头眼向一侧偏斜、呼吸急促、面色潮红等。4例病程中有癫痫持续状态。9例均有智力、运动发育落后。脑电图特点：均有背景活动偏慢；发作间期主要表现为大量多灶性放电，以一侧半球或某一脑区为主。9例均监测到临床发作，表现为单个或一侧肢体抖动、眼睑眨动、单个或一侧肢体僵硬、头眼向一侧偏斜等，同期脑电图表现为一个或多个脑区起源的低-中波幅快波，可波及其他脑区或游走至对侧脑区。头颅磁共振成像(MRI)检查有异常4例，主要表现为脑白质发育落后，额颞部脑外间隙增宽。基因检测：2例为SCN1A基因杂合错义突变，3例为KCNT1基因杂合错义突变，这5例均为新生突变；1例患儿TBC1D24基因为复合杂合突变(p.Gln207*、p.Ala289Va)；3例未发现基因突变。9例均应用多种抗癫痫药治疗，发作均未控制。2例失访，7例随访2个月至5年8个月，其中4例死亡。

　　结论

　　EIMFS的临床特点为起病年龄早，多在生后3个月内起病；发作类型均为局灶性发作且有游走性发作特点；均有智力、运动发育落后；对抗癫痫药治疗反应不佳，病死率高。脑电图特点为发作间期大量多灶性放电，发作期为游走性多灶性放电。基因检测可协助诊断及指导遗传咨询。

　　婴儿癫痫伴游走性局灶性发作(epilepsyofinfancywithmigratingfocalseizures，EIMFS)属于癫痫性脑病，本病最早由意大利学者Coppola等[1]于1995年报道，称为婴儿恶性游走性部分性发作(malignantmigratingpartialseizuresofinfancy，MMPSI)，2001年国际抗癫痫联盟(ILAE)将其命名为婴儿游走性部分性发作(MPSI)，2010年ILAE将本病重新命名为EIMFS[2]。目前已发现7个致病基因(KCNT1[3]、SCN1A[4]、SCN2A[5]、SCN8A[6]、PLCB1[7]、SLC25A22[8]、TBC1D24[9]基因)可导致本病。该病较罕见，由于二代测序基因检测方法的应用，国际上有关本病的报道逐渐增多。但国内尚罕见本病的系统研究报道。现对9例EIMFS患儿的临床和脑电图特点以及基因诊断结果进行分析。

　　对象和方法

　　一、对象

　　前瞻性收集2005年5月至2016年1月在北京大学第一医院儿科神经专业门诊及病房就诊的所有EIMFS患儿。本研究获得北京大学第一医院伦理委员会批准，批准号：2012[453]，所有患儿家长均签署知情同意书。入组标准：参照Coppola[10]描述的EIMFS的临床特点进行诊断：(1)生后6个月内起病；(2)几乎持续的游走性的多种类型的局灶性发作；(3)发作期脑电图表现为多灶性放电，在一侧半球内或双侧半球之间游走，累及多个部位，临床发作与脑电图放电在时间和部位上密切相关；(4)逐渐进展的智力运动发育倒退；(5)对抗癫痫药治疗反应不佳，预后不良。排除标准：除外遗传代谢病和已知脑损伤病因导致的癫痫。

　　二、方法

　　对患儿的临床资料进行分析，并收集患儿及其父母外周血基因组DNA。采用二代测序癫痫基因检测包(共有385个癫痫相关致病基因，包含EIMFS的候选基因KCNT1、SCN1A、SCN2A、SCN8A、PLCB1、SLC25A22和TBC1D24基因)筛查患儿的基因突变。采用一代测序的方法验证患儿及其父母相关突变位点。

　　患儿均有2次以上脑电图检查结果，至少进行1次3～4h视频脑电图(VEEG)监测。9例均做头颅磁共振成像(MRI)检查及血、尿代谢筛查。

　　所有患儿均通过在我院儿科神经门诊、再入院或电话随访的方法获得随访资料。

　　结果

　　一、临床特点

　　1.基本情况：

　　共入组EIMFS患儿9例，其中男3例、女6例，围产期均无明显异常。2例有癫痫家族史，2例患儿同胞姐姐均与患儿表型相似，均因癫痫持续状态死亡。

　　2.起病情况：

　　起病年龄为2d至3月龄，中位年龄35d。就诊年龄为3d至5个月，中位年龄60d。

　　3．发作表现：

　　均为局灶性发作，有游走性特点。发作表现为单个或一侧肢体抖动9例、双眼凝视8例、眼睑眨动6例、口唇或肢体末梢发绀5例、头眼向一侧偏转4例、嘴角或口唇抽搐4例、单个或一侧肢体僵硬3例、双手握拳3例、喉中发声3例、咀嚼、咂嘴或吞咽动作3例、流涎3例、呼吸急促2例、面色潮红1例。4例病程中有癫痫持续状态。

　　4．智力、运动发育：

　　9例起病后均有发育落后。

　　二、辅助检查结果

　　1.脑电图：

　　均有异常放电，表现为游走性、多灶性放电特点；背景活动均偏慢；8例发作间期表现为大量多灶性中、高波幅棘波、尖波、多棘波、棘慢波、多棘慢波散发或连续发放，以一侧半球或某一脑区为主，1例发作间期表现为额、中央、枕、颞区左右不固定多灶、单发、连发、簇发小棘波；9例均监测到临床发作，表现为单个或一侧肢体抖动9例、眼睑眨动3例、单个或一侧肢体僵硬2例、头眼向一侧偏斜2例、口唇发绀1例。同期脑电表现为右侧或左侧一个或多个脑区起源的低波幅、低-中波幅快波，频率渐快，波幅渐高，可波及其他脑区或游走至对侧脑区，随后频率渐慢、波幅渐低。典型表现如图1。

　　图1婴儿癫痫伴游走性局灶性发作患儿(例1)5月龄时脑电图A：背景节律减慢；B、C：发作间期，显示游走性多灶性放电(箭头)，后头部为主；D～F：发作期，左侧后头部起始低波幅快波节律发放(D，箭头)，波幅渐高、频率渐快(E，箭头)，后波及并限局于右侧颞区(F，箭头)，同期双侧三角肌(X1、X2)短暂肌电暴发

　　2．头颅MRI：

　　9例患儿MRI中4例有异常。1例脑白质发育落后，大脑脑沟增宽；1例双侧额颞部脑外间隙增宽；1例双侧脑室偏大，双侧额颞区脑沟偏深；1例双侧额颞叶及小脑周围脑外间隙增宽，双侧侧脑室宽；其余5例正常。

　　3．血、尿代谢病筛查：

　　均未发现异常。

　　三、EIMFS相关基因突变筛查结果

　　表1显示：2例患儿为SCN1A基因杂合错义突变(c.659T>A/p．Val220Asp、c.677G>A/p．Thr226Met)，3例患儿为KCNT1基因杂合错义突变(c.1148G>A/p．Arg383Gln、c.1286G>A/p．Arg429His、c.1421G>A/p．Arg474His)，以上5例患儿父母外周血均未发现相同突变，均为新生突变；1例患儿TBC1D24基因突变为复合杂合突变(c.619C>T/p．Gln207*、c.866C>T/p．Ala289Va)，患儿母亲携带突变c.866C>T，未获得患儿父亲外周血DNA(图2)；3例未发现上述基因突变。

　　图2婴儿癫痫伴游走性局灶性发作患儿及其父母基因测序图A：例1患儿SCN1A基因c.659T>A突变，患儿父、母均无该位点突变；B：例5患儿KCNT1基因c.1148G>A突变，患儿父、母均无该位点突变；C：例7患儿携带TBC1D24基因突变c.866C>T和c.619C>T，患儿母亲携带TBC1D24基因突变c.866C>T

　　四、治疗和随访

　　2例患儿失访，7例患儿随访2个月至5年8个月，均使用过3种或3种以上的抗癫痫药治疗，发作均未完全控制。其中2例服用氨己烯酸后最长发作控制时间为2周和2个月；2例服用奎尼丁，1例无效，1例最长发作控制1周。2例患儿尝试生酮饮食治疗，发作无明显减少。随访患儿中4例死亡(表1)。例1为SCN1A基因突变，该患儿曾使用丙戊酸、左乙拉西坦、托吡酯、苯巴比妥、奥卡西平、硝西泮、伊来西胺、氨己烯酸、扑米酮、唑尼沙胺并行生酮饮食治疗，发作未控制，28月龄死于癫痫持续状态。例4为KCNT1基因突变，曾使用鲁米那、托吡酯、硝西泮、左乙拉西坦、丙戊酸和促肾上腺皮质激素，发作未控制，68月龄死于癫痫持续状态。例2、3未发现致病基因突变，1例曾服用丙戊酸、左乙拉西坦、托吡酯和苯巴比妥，疑死于癫痫性猝死，另1例曾使用硝西泮、苯巴比妥和生酮饮食，死于癫痫持续状态。3例存活患儿智力、运动发育明显落后，分别随访8个月、1年及1年3个月仍不能竖头，不能翻身，不能逗笑。