过敏进程与干预策略！

　　过敏进程与干预策略！

　　过敏性疾病的自然进程被广泛用于描述儿童过敏性疾病发生与发展，并在一定程度上解释了某些临床问题。过敏进程是指婴儿或儿童早期出现的某种变态反应症状常预示未来可能会出现其他过敏性疾病。过敏性疾病发展过程中在某一时段并非只发生单一的过敏性疾病，而是几种过敏性疾病相互并存，单一过敏性疾病并不能完全预测未来发生其他过敏性疾病的风险。既往认为在婴幼儿期患特应性皮炎的患儿，今后可能罹患过敏性鼻炎和（或）哮喘，于是国内外学者通过上述模式来制定相关措施来阻止过敏进程的发展，但近研究成果显示只有部分患儿遵循上述过敏进程发展模式，且以往所制定的预防特应性皮炎发展为哮喘或鼻炎的措施并无太大成效。因此需针对过敏性疾病的进程及干预措施需重新认识。

　　一、变应性疾病自然进程及影响因素

　　1.过敏疾病自然进程近二十年来普遍认为过敏性疾病的典型进程为：患儿在出生后开始出现特异性皮炎及食物过敏，随着年龄的长大，特异性皮炎及食物过敏开始缓解，但逐渐出现哮喘及过敏性鼻炎。丹麦一项从出生一直随访至26岁的出生队列研究（n=276），在1.5岁、5岁、10岁、15岁及26岁时，通过问卷调查、医师诊断、皮肤点刺、血清sIgE及肺功能检测等方式记录特异性皮炎、食物过敏、过敏性鼻炎、哮喘在各年龄段的发病率及流行病学特点，结果发现过敏性疾病整体上在儿童早期主要表现为湿疹及食物过敏，随后哮喘及过敏性鼻炎发病率逐渐升高，与所认为的典型的过敏进程相一致，与其他多项队列研究的研究结果一致。此假说已提出20多年，在某种程度上解释某些临床问题，如过敏性疾病的发生发展趋势；同时国内外针对该模式开展了相关的临床工作对过敏性疾病进行预防及干预。

　　上述过敏进程假说的研究多为横断面研究，或纵向研究的时点资料分析。但临床实际工作中发现过敏进程是存在个体差异及异质性的，湿疹、食物过敏、过敏性鼻炎及哮喘的发生发展之间的关系在每个病人是不同的。临床发现只有在部分患儿遵循目前所普遍认可的过敏进程模型。英国学者Belgrave等研究结果显示只有不到7％的儿童遵循由湿疹发展为哮喘再出现鼻炎的规律。故认为患湿疹的患儿发生过敏性鼻炎和（或）哮喘只是过敏性疾病发生发展的某一独特的表型，而非过敏性疾病的必然进程，并不能完全代表过敏进程。

　　2.过敏性疾病发展的影响因素儿童过敏性疾病的发生与先后起病的趋势及其免疫系统的成熟有关。虽然血清IgE于胎儿期即可检测到，但新生儿期一般不会出现过敏症状。婴儿多于3月龄之后特应性皮炎及食物过敏开始增加，血清中最先可检测到食物特异性IgE，最常见的为牛奶及鸡蛋IgE。大量研究表明，生命早期对食物蛋白敏感者，预示着将来可能出现对吸入过敏原过敏。

　　3岁前最常见的过敏性疾病为特异性皮炎，特异性皮炎的患儿发展为过敏性鼻炎或哮喘者多为严重程度较重者，并非所有患儿均呈一致的发展模式。特异性皮炎发病机制尚未完全清楚，目前多认为单一或混合的环境因素，如皮肤屏障功能的受损、免疫功能的应答紊乱、感染及过敏原接触等作用于有一定遗传背景的机体上发生的。皮肤屏障功能包括化学屏障及物理屏障，其共同保护皮肤免受炎症、微生物、过敏原等的影响。物理屏障受损使皮肤易受外界刺激（如微生物感染），且外界刺激反过来加重皮肤微环境的破坏。且当皮肤屏障功能受损后，角质形成细胞受刺激而分泌胸腺机制淋巴蛋白等因子，协同朗格汉斯细胞刺激Th2型免疫应答，之后刺激机体产生非特异性IgE，若有一定遗传背景体质的患儿长期暴露于过敏原下（如螨虫），而出现特异性IgE。特异性皮炎这种由外至内的发展过程在一定程度上解释了特异性皮炎患儿以后食物过敏、鼻炎、哮喘风险增加的原因。

　　尽管特应性皮炎与哮喘和/过敏鼻炎可能存在某些联系（瑞典3124名儿童进行5年的追踪研究，重度持续性湿疹患儿发展为哮喘的概率较对照组高5倍），但尚没有可靠的证据表明这就是过敏进程的发展模式。临床上早期出现喘息的患儿，若无过敏性因素的存在，多可自然缓解。若婴幼儿时期过敏原为食物过敏者，后期可逐渐出现耐受；对室内外环境中的过敏原多在3岁之后开始出现致敏。过敏程度较重或较多，尤其对吸入性过敏原的患儿，其极易发生过敏性疾病。

　　英国一项关于3岁时特异性IgE抗体的浓度及对哮喘预测的研究发现，持续性喘息虽与血清总IgE、食物及花粉特异性IgE水平无相关性，但当螨虫、猫毛、狗毛的血清特异性IgE浓度增加时，5岁时发生持续性喘息的风险增加。另一项出生队列研究结果发现儿童11岁时过敏的种类与哮喘发生相关，即过敏的种类越多发生哮喘概率增加。Konradsen等研究结果发现哮喘患儿血清中猫毛、狗毛的slgE浓度与哮喘严重性有关，即猫毛、狗毛的sIgE浓度越高哮喘越不易控制且气道敏感性亦越高。提示减少吸入性过敏原的暴露对患过敏性疾病的风险高的儿童是有益的，如螨虫、霉菌、花粉的暴露。

　　二、过敏性疾病的预防

　　过敏性疾病的三级预防为阻断食物致敏过敏中IgE的产生（一级预防）、抑制过敏性疾病发生及减少再暴露（二级预防）、治疗及减缓过敏症状（三级预防）。但关于过敏性疾病上升的原因尚未完全清楚，发病机制亦不了解，且实验室尚不能检测IgE介导的过敏疾病的早期标志物，因此至今用于预防过敏性疾病发生的策略是不成功的。故目前的研究主要集中于二级预防，针对已发生过敏性疾病的患儿药物治疗为三级预防，包括特异性免疫治疗。

　　1．二级预防

　　（1）人乳喂养人乳喂养一般推荐至少6个月，有些可以延长至2年。国内外多项研究已经证实人乳喂养不仅可以降低特异性皮炎的发生率，对其他过敏性疾病的发生也起一定的预防作用。荷兰有通过研究有过敏体质的母亲与无过敏体质的母亲的人乳的成分有无差别，结果显示在有过敏体质的母亲的人乳中的蛋白酶抑制剂和载脂蛋白的含量超过非过敏母亲的人乳，这可能和其子女过敏或哮喘有关。

　　是否人乳喂养时间越久越有益，尚未有完全的定论。丹麦一项前瞻性研究纳入了335例有哮喘家族史（母亲哮喘）的儿童，通过延长人乳喂养的时间并分别于6月龄、1.5岁、4岁、6岁进行过敏原检测，结果发现延长人乳喂养并不能减缓7岁之前出现过敏体质或湿疹、鼻炎、哮喘等过敏性疾病的发生。

　　对不能人乳喂养的儿童，关于其采用的配方奶粉目前也有颇多研究。既往多主要集中于对婴儿湿疹的预防研究，且对湿疹的预防作用基本结果一致，但针对长期远期效果及对其他过敏性疾病的预防作用研究却较为缺乏，尤其对于具有特应性基因型的幼儿。一项随机、双盲的干预研究——德国婴儿营养干预研究颇受关注，该研究跟踪观察2252例婴儿，这些婴儿至少有一例一级亲属曾被诊断患有过敏性疾病。将这些过敏高风险的婴儿随机给予适度水解乳清蛋白配方、深度水解乳清蛋白配方、深度水解酪蛋白配方及普通牛乳配方，跟踪观察儿童15年后患过敏性疾病的情况。结果发现水解配方奶粉对高危儿童过敏初级预防是有效的；在深度水解酪蛋白配方组对后期哮喘有一定的预防作用，且在一定程度上可改善肺功能，但水解蛋白配方及牛奶配方对血清slgE无明显影响。

　　临床上对于4～6个月内不能全人乳喂养者，食用水解配方能够降低过敏性疾病的发生风险。且深度水解酪蛋白或乳清蛋白较部分水解蛋白水解配方可能更具优越性，但没有证据支持配方奶粉比人乳能够更好地预防特异性皮炎或其他过敏性疾病。

　　（2）其他食物的添加其他食物的添加是一个渐进的过程，此过程需考虑孩子的胃肠吸收功能，要注意食物的渐变性及逐步添加。对婴儿早期其他食物的添加不仅可以为儿童提供充足的营养，且适时的添加也可预防过敏性疾病，尤其是食物过敏。既往认为在母亲在孕期或婴儿在4～6月龄时避免可疑的致敏食物的添加是儿童过敏性疾病初级预防的主要措施，但这些措施并没有明显的成效。对可能致敏的食物的添加，最近的研究证明早期添加是有益的。

　　发表于《新英格兰医学杂志》上的LEAP研究将有重度湿疹或对鸡蛋过敏的640例婴儿，在4～11月龄时对花生进行皮肤点刺，根据风团结果分为阴性和大于1mm、小于4mm阳性组。并将640例婴儿随机分为进食花生组和完全避免组，60个月后进行再次检测发现皮试阴性组（530例）中进食花生组中对花生过敏者占1.9％，完全避免组为13.7％；皮试阳性组（98例）中进食花生组为10.6％，而避食组为35.3％。结果表明对有高度过敏风险的儿童，早期添加花生可减低后期对花生的过敏风险。

　　Nwaru等对婴幼儿在3、4、6、12月龄时的辅食添加种类情况进行调查，发现对辅食添加种类少者其发生湿疹的风险也高，在6月龄添加辅食种类少者，5岁时发生哮喘的风险增加；在l岁时添加辅食种类少者，5岁时发生喘息、哮喘及过敏性鼻炎的风险同样增加。美国一项对594例婴幼儿进行出生队列研究，在4月龄前添加辅食鸡蛋、牛奶及花生可降低其2岁时对鸡蛋、牛奶及花生过敏的风险，但这种保护作用主要在有哮喘或过敏家族史的婴儿。多项研究证明不推荐延迟添加牛奶、鸡蛋、大豆、小麦、花生、坚果和海鲜类产品。但若已知对某种食物过敏，或具有难以控制的中重度特异性皮炎，或者有潜在的严重过敏反应危险的患儿，在添加高致敏性食物前应行食物激发试验。

　　关于添加其他食物的具体时间、顺序及类型尚无定论，一些大型的随机对照试验也正在进行当中，除非有高质量的随机对照试验得出其他结论，否则目前仍推荐引入辅食的时间为4～6月龄。对于有特应性风险的儿童，在生后通过喂养干预来减少抗原的暴露，是通过引导正常的Thl／Th2平衡性免疫应答，从而降低IgE的产生及过敏反应的发生。但食物过敏原的暴露应该于预到何种程度才能避免过敏反应，如何积极诱导口服耐受，目前还不是很清楚。

　　（3）环境控制许多环境相关因素的暴露与过敏性疾病的发生有着密切的联系，包括过敏原、吸烟、呼吸道感染等。生命早期暴露某些环境因素如吸入二手烟、化学物质、霉菌，呼吸道病毒感染、空气污染等与9岁前发生哮喘具有相关性。另外，研究认为对屋尘螨的暴露和哮喘的发生并无相关性。在出生后的第一年中家中养宠物（猫或狗）的环境中，对今后发生过敏性疾病有保护作用。但对已经发生对宠物过敏的患儿，豢养动物可损害患儿的肺功能。

　　关于环境对过敏性疾病的影响，虽然研究众多，但却缺少针对单一环境对过敏性疾病的影响的长期对照研究。

　　2．三级预防药物治疗属于三级预防，包括吸入糖皮质激素、β2受体激动剂、白三烯受体拮抗剂等，虽能快速缓解症状，但其维持时间短，停药后易复发，不能起到预防的作用，且药物治疗为对症治疗，不能根据过敏性疾病的根本进行对因治疗，不能改变过敏性疾病的自然进程。有研究对患有湿疹的患儿口服药物治疗在3岁前可减缓由于花粉或螨虫过敏所致哮喘症状的严重程度，但其并不能阻止哮喘的发生。也有通过服用免疫调节剂来进行哮喘的治疗与调节，但其疗效尚未得到一致的公认。

　　特异性免疫治疗自从1911年首次报道，后经临床研究发展逐渐成熟，1997年WHO在《关于变应原疫苗免疫治疗的意见书》中提出特异性免疫治疗是唯一可能改变过敏性疾病自然进程的治疗措施，且可阻止过敏性鼻炎患儿发生发展为过敏性哮喘的治疗手段。

　　特异性免疫治疗其作用机制研究尚未完全清楚，目前比较认可的机制为通过刺激调节型T细胞分泌白细胞介素及转移生长因子（TGF-β），促进Thl／Th2免疫系统趋于平衡；同时这些调节性T细胞可促进过敏反应产生的IgE向IgG的转化，IgG是一种保护性抗体可阻断有IgE介导诱发的免疫炎症级联反应。

　　特异性免疫治疗主要有经皮注射和舌下含服两种方式，其疗效及安全性均已得到肯定。大多数的系统分析或荟萃评价认为经皮注射的安全性优于舌下含服，在2010年的GA2LEN／EAACI对特异性免疫治疗的指南袖珍本认为两种途径在疗效上并无差异，局部不良反应可发生但仅有极少的重度不良反应且无致命性不良反应的发生；该报告也指出进行脱敏治疗的年龄5岁以上更为安全，且年龄没有上限。

　　变应性疾病对患儿的身心健康及家庭费用支出有着巨大的影响。了解过敏性疾病的发展及转归，可以帮助临床医师及父母或监护者了解过敏进程，及早进行干预，有家族遗传史和（或）有过敏体质者，应高度推荐家庭预防过敏性疾病的保护因素有：顺产、提倡人乳喂养、其他食物适时的引入、食用益生菌或益生元。若已有过敏性疾病者：婴幼儿期应保护皮肤屏障的完整性、人乳喂养、环境因素、特异性免疫治疗等以有效地预测及预防过敏性疾病的发生和发展。然而，目前的研究成果尚不能完全的阻止过敏进程的发生与发展，需更多的高质量的研究来进行有效的防控。