抗癫痫药物的致畸作用 【女性癫痫患者收藏】

全世界约有0.3％～0.7%的孕妇患有癫痫病，妊娠期若停用抗癫痫药物（AEDs）无疑地会加剧其癫痫发作，提升孕妇和胎儿的病死率。孕期服用AEDs是否会导致胎儿畸形，孕妇是否会将癫痫遗传给子女，妊娠期服用AEDs会否对孩子以后的精神状态和情感发育带来影响，这些问题始终困扰着广大的育龄期妇女和临床医生,为此如何为癫痫孕妇合理地选择AED具有重要的现实临床意义。

1．AEDs与婴儿畸形

癞痫孕妇分娩出来的婴儿生长发育迟滞、头面部畸形以及手指畸形的发生率较高，究竟是由于孕妇本身的癫痫所致，还是AEDs对胎儿的影响一直存有争议,直至2001年Holmes研究证实了AEDs具有致畸性。他的研究结果显示，癫痫孕妇妊娠期间服用AEDs者(包括只使用过一种AEDs者223例和使用过两种及两种以上AEDs者93例)的婴儿畸形率,均明显高于健康对照组孕妇(共508名)出生的婴儿，而妊娠期间未服用AED的癫痫孕妇(共98例)所生婴儿的畸形率与健康对照组无统计学差异，表明畸形婴儿主要是与服用AED有关，而并非由孕妇的癫痫病所致。

2．传统AEDs的致畸性

2.1．苯巴比妥（PB）

HernandezDiaz等对1997—2011年北美AEDs孕妇注册中心登记的4899名服用过AEDs单药治疗的癫痫孕妇的数据的分析结果，显示妊娠期服用PB与婴儿唇腭裂和心血管畸形有关：其中有199例孕妇妊娠期接受PB单一治疗的婴儿畸畸形率为5.5％，比对于妊娠期未服用过任何AEDs的孕妇来说的相对危险度(relativerisk，RR)为5.1(98％CI：1.8～14.9)为高。

2.2苯妥英

根据目前研究尚未明确是婴儿的重要致畸因素。

2.3卡马西平

过去一直被认为是AEDs中致畸率最小的药物，但因该药可干扰叶酸代谢，会增加神经管畸形的风险。Jentink等研究结果显示，，接触过卡马西平的婴儿发生脊柱裂的比值比（ddsratio,OR)为2.6(95％cI：l.2～5.3)与妊娠期未接触过AEDs的婴儿升高，但与唇颚裂、脑脊髓膜膨出和尿道下裂的风险并无明显增加。

2.4丙戊酸

其引起的最严重畸形为脊柱裂。澳大利亚注册中心对1317名孕妇的调查发现，单药应用丙戊酸的致畸性是应用其他AEDs或未应用AEDs者的3倍，且其致畸性呈剂量反应关系。Jenti.k等的研究发现丙戊酸每天用量超过700mg有较高的致畸性，妊娠期前3个月的丙戊酸单药应用也可明显增加胎儿先天畸形的发生率。

2.5乙琥胺

因其单用会引起癫痫的全身强直阵挛性发作，一般常联合用药。失神发作一般在育龄期前即停止发作，所以目前有关其致畸性的前瞻性研究结果尚不明确。

2.6苯二氨卓类

Wide等曾报道48例使用过氯硝西泮的孕妇分娩出3例畸形婴儿．但经病例对照研究结果却显示地西泮与婴儿畸形风险性之间并无相关性。

3．新型AEDs的致畸性

3.1拉奠三嗪

Vajda等对1052例妊娠期接受AEDs单药治疗的孕妇凋查，未发现其与婴儿畸形有关。但有研究指出与正常摄入量相比．当母体拉莫三嗪摄入量超过300mg／d时，婴儿的畸形率明显升高。

3.2托吡酯

1996年美国食品药品监督管理局现已将其认定为妊娠期D类药物(D类：对人类胎儿的危险有肯定证据，但尽管有害但对孕妇肯定有利时方予应用)，1997~2011年北美AEDs孕妇注册中心研究了4899名使用AEDs单药治疗的癫痫孕妇，359例妊娠期应用托吡酯治疗的孕妇的婴儿致畸率为4.2％，相对于妊娠期未接触过任何AEDs的孕妇来说，其RR为3.8(95％CI：1.4～4.6)。

3-3奥卡西平

一些回顾性报道证明单药治疗可能与婴儿畸形有关。Artama等研究发现，与妊娠期未使用任何AEDs的239例孕妇所产婴儿的畸形率为0.8％，妊娠期单用奥卡西平孕妇所产婴儿畸形率为11.1％，RR为13.3(95％CI：1.3～1.33).

3.4加巴喷丁

因与其他AEDs药物相互应用时可降低其生物利用度。目前尚未发现该药与婴儿畸形具有明显相关的报道。

3.5左乙拉西坦

左乙拉西坦为育龄期妇女癫痫全身性发作的一线用药。就其副作用而言多认为是最安全的AEDs。但Chaudhry等报道1213例孕妇妊娠期单用左乙拉西坦抗癫痫治疗．分娩出27例畸形婴儿．其畸形发生率为2.2％(95％CI：1.53～3.22)

３.６艾司利卡西平

2013年美国食品药品监督管理局将其评为妊娠期C类药物(C类：在动物研究中证实对胎儿有副反应，如畸形或使胚胎致死或其他。但在妇女中无对照组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予，只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险时才能使用。目前该药在致畸方面的稠查研究缺乏大规模临床数据的支持。

4AEDs联合用药与婴儿畸形

癫痫的治疗以单一用药为主，但仍有25％的患者由于多种发作形式或难治性癫痫而要选择联合用药。过去一直认为联合用药致畸率高于单一用药，但澳大利亚的一项研究结果却对该结论提出了质疑，其研究表明单一用药的致畸率为7.13％，而联合用药的致畸率仅为568％。与单一用药相比，联合用药的RR为0,80(95％CI：0.4～1.6)．当把两组中在妊娠期应用过丙戊酸者剔除后的结果表明，单一和联合用药的致畸率分别为4.07％和5.22％-与单一用药相比，联合用药的RR为1.28(95％cI：0.5～3.2)，提示RR值的改变与联合用药中是否含丙戊酸有关。

5.AEDs与婴幼儿的认知发育缺陷

Meader等研究表明，胎儿在宫内接触过AEDs，其发生神经功能缺陷比身体缺陷更加严重，在校正了母亲的智商、AEDs剂量、胎儿出生时孕龄以及孕妇孕前是否补充过叶酸等因素后，309例在宫内接触过拉莫三嗪、苯妥英、卡马两平和丙戊酸的婴幼儿3岁时的平均智商分别为10l、99、98和92，丙戊酸与孩子的智商呈剂量反应关系；胎儿期接触过丙戊酸的儿童平均智商比胎儿期接触过拉莫三嗪的儿童低9分(95％CI：31～J46．P=0.009)，比接触过苯妥英者低7分(95％CI：0.2～14.0，P=0.04)，比接触过卡马阿平者低6分(95％CI：0.6～12.0,P-=004)．宫内接触过丙戊酸的胎儿3岁时发生认知发育缺陷的可能性比接触过其他AEDs的儿童更大.

Nadebaum等的前瞻性调查，对102例在宫内接触过AEDs儿童的语言能力进行评分(CEI-F4评分)，结果显示使用丙戊酸单药治疗和联合治疗后，孩子语言能力的平均得分分别为91.5±17.5分和73-4±22.3分．两者的得分均低于标准测试的平均得分100,无论是使用过卡马西平或拉莫三嗪单药治疗或者联合治疗(无丙戊酸)的儿童的语言能力得分与标准测试的平均分均无统计学差异；孕早期丙戊酸的使用剂量与儿童语言能力得分呈负相关。

综上所述，癫痫孕妇分娩出来的畸形婴儿可能是由于妊娠期服用AEDs而非母亲的遗传因素所致。与未服用过AEDs的癫痫孕妇分娩出来的畸形婴儿数量相比，所有AEDs都有一定的致畸性。其中丙戊酸与婴儿身体畸形和认知缺陷有明显的剂量依赖性。由于婴儿畸形的分类十分复杂，很多躯体畸形出现时很容易被忽视．而认知能力的测试在儿童2～3岁时又很难进行．所以给临床研究带来很大的困难。目前研究尚未发现AEDs与某种固定类型的畸形完全相关。新型AEDs的致畸性小于传统AEDs，但因其一般多只应用于抗癫痫的辅助治疗，故其单一用药的致畸性研究数据仍不确定。此外联合用药治疗的致畸性并不比单药治疗高。如我国能进一步建立完善的孕妇注册管理制度，通过对其大量数据的分析研究．将有利于制定孕妇AEDs的合理服用措施，从而能更好地指导当前孕妇抗癫痫药物的临床应用工作。