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什么样的临床观察结果能解释抗癫痫药物的耐药性机制

2017-10-03 来源:上海虹桥医院癫痫科  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:降低与其他药物的相互作用,更小的致畸风险,更广泛的作用谱,最重要的是它们可以完全控制难治性癫痫患者的发作。将来,如果能够确定影响人类癫痫严重性的修饰基因,就把导致较大严重性的生物机制作为特异性目标,缓解那些难控制的癫痫发作。

  在过去的几年里,正如Mohanraj和Brodie总结的那样,抗癫痫药物耐性的临床流行病学有了重要进展。难治性癫痫不会受抗癫痫药物选择的影响。无论医生选用何种药物,许多癫痫患者在试用第一种物后即可完全控制发作。对药物治疗无反应者是另一类:不管单药或联合用药,他们会再发癫痫。这个简单的临床现象为探讨耐药性可能的生物学机制提供了重要线索。本文主要就有关耐药性神经生物学机制方面新研究的临床意义进行讨论。

  抗癫痫药物有很多的细胞作用机制

  有多种抗癫痫药物可供选择,全球范围内有23种不同的化学药物用三癫痫治疗。一些药物对应特定的癫痫类型,例如大多数情况下,乙琥胺仅用于儿童失神癫痫发作。噻加宾、氨己烯酸、苯妥英、卡马西平和奥卡西平对部分性或特发性全面性癫痫有效。其他药物包括丙戊酸、托吡酯和左乙拉西坦应用更广泛。几乎每种抗癫痫药物的作用机制都不同,这和其他治疗领域不一样。例如,用于治疗偏头痛的曲布坦类药以5-HT1B和5-HT1D受体激动剂的方式起作用;用于治疗抑郁症的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药阻断了5-羟色胺转运体;许多他汀类药物都是HMG-CoA还原酶抑制剂;质子泵抑制剂类药有同样的分子靶点。相反,每种抗癫痫药物作用于唯一的分子靶点。例如作用于电压依赖性钠通道的抗癫痫药物,其作用的分子靶点相同,但其生物学特性截然不同,因此它们的作用机制也不一样。例如在结合率、结合亲和力、阻断和打开通道的能力或对持续性钠电流的作用、或其他离子通道的作用等方面都有重要差别,如拉莫三嗪,通过调节电压依赖性钙通道发挥其治疗作用。另外一大类抗癫痫药物与GABA介导的抑制作用有关。最值得注意的是,苯二氮革类和苯巴比妥以及非尔氨酯和托吡酯对GABAA受体起正相调节作用。这些药物的具体作用也有差异,例如苯二氮革类和苯巴比妥在不同位点以不同的方式调节GABAA受体;苯巴比妥、非尔氨酯和托吡酯的作用靶点不同于GABAA受体,且很可能有助于治疗效应;氨己烯酸抑制GABA转氨酶;而噻加宾阻断GAT-1GABA转运体。这些药物通过显著不同的通路影响抑制功能的动力学。其他抗癫痫药物通过新的靶点发挥抗癫痫作用。例如,左乙拉西坦通过突触小泡蛋白SV2A起作用,而加巴喷丁和普瑞巴林通过α2δ——一种新型的和电压依赖性钙通道有关的突触前蛋白起作用。

  靶点假说的不足

  很多假说用于解释抗癫痫药物的耐药性。一个主要的假说是抗癫痫药物作用分子靶点结构和功能的改变导致了药物作用的下降。但自从作用于不同途径和不同分子靶点的抗癫痫药物出现后,这种所谓的靶点假说不能解释一些患者表现为对所有药物都出现耐药的现象。不可能所有靶点出现改变产生全耐药性。靶点假说有两种形式。在常规的靶点假说中,分子靶点——大多数情况下是指电压依赖性的钠通道——出现耐药性时会失去对抗癫痫药物的药物敏感性。在支持该假说的研究中,作用于其他分子靶点的药物敏感性没有影响,尤其是丙戊酸和拉莫三嗪。我们对丙戊酸的作用机制知之甚少,但是不可能与钠离子通道有关。除作用于钠通道和钙通道外,拉莫三嗪有不同于其他抗癫痫药物的作用谱。显然,这种耐药机制可能仅适用于有特定作用靶点的抗癫痫药物。Schmidt和Loscher讨论了靶点假说的其他质疑。靶点假说的第二种形式是抗癫痫药物靶点的基因多态性改变了抗癫痫药物的反应性。Tate等确定SCNlA钠通道基因的多态性使得对卡马西平和苯妥因产生耐药性,但该结果不具有重复性。目前尚不能确定作用于钠通道药物的耐药性是否与钠通道多态性有关(临床AED耐药性,临床上对所有已知药物无应答反应)。

  “固有的严重性”能说明药物耐药性吗?

  很多临床因素被认为和耐药性有关。这些因素中最重要、被很好地证实的是一个时期的癫痫发作频率。一些早期研究显示癫痫发作频率与预后不良有关,第一次发作后的一段时期出现高频率的癫痫发作是难治性癫痫的一个重要的预测因素。最近研究证实了癫痫早期较高的发作频率对预后的作用,并且确定了一些与耐药性有关的因素,包括癫痫家族史、高热惊厥、外伤性脑损伤、吸毒和抑郁症家族史。该结果提示和癫痫频繁发作相关的神经生物因素与耐药性有关。这些结果似乎符合逻辑:如果癫痫具有容易被诱发的本性,那么癫痫发作更加难以控制;抗癫痫药物的作用或许不是逆转癫痫发作,而使触发癫痫发作变得更加困难,即药物提高了发作的刺激域值。在大多数(不是所有)的药物或电刺激诱发的癫痫动物模型中,提高刺激强度会抑制抗癫痫药物特定剂量的作用。如果触发性癫痫发作患者的发作敏感性非常高,任何低于毒性剂量的药物都无法阻止癫痫发作。这引出了一个概念:任何一个癫痫患者的病情都有固有的严重程度,并不一定取决于潜在的病因。有相似病因的综合征的严重性从中度到重度不等,例如糖尿病或者囊性纤维化在疾病严重程度方面存在差异。疾病的严重程度似乎取决于特定的修饰基因,例如NaV1.6电压依赖钠通道突变的小鼠出现运动障碍性疾病。Nav1.6纯合突变的小鼠(medJ/medJ)呈现出高度易变的表型范畴:从缓慢进展性颤震、肌张力障碍、1.5年的寿命到瘫痪和生后1个月死亡。疾病的严重性取决于遗传背景,特别是影响编码Nav1.6蛋白mRNA剪切的不连锁基因。该修饰基因的变化影响了神经综合征的严重性。癫痫的严重性和所有药物的反应性都可能受类似修饰基因的影响。

  基因决定癫痫的严重性提示:严重的癫痫患者从他们第一次发作开始就很难控制,随时间出现的无法控制的发作不是耐药性所致。很多证据显示大多数癫痫不是进展性的,不会囚为发作不能缓解而出现病情恶化。癫痫的严重性也不是一成不变的,可能随着内在因素和环境的变化出现波动。例如经期前后的经期癫痫发作,严重程度(和耐药性)取决于经期内分泌激素的波动。

  总结

  “固有严重性”,假说对于发展克服耐药性的治疗策略有什么意义呢?尽管治疗更严重的患者往往很有挑战,但是不能否认这些患者无法达到完全缓解。固有严重性模式呈持续性,新分子靶点的新型抗癫痫药物可能对这些患者起到保护作用,最近的数据也支持这个乐观的观点。另外,Callaghan等发现对至少两种抗癫痫药物没有应答的药物难治性患者,每年有大约5%的比率得到完全控制。对于大多数病例,完全控制是通过加用或增加一种抗癫痫药物的剂量实现的,大多数情况下是拉莫三嗪或者左乙拉西坦。没有足够的数据说明这些药物相对于其他药物更容易完全控制发作,可能因为目前抗癫痫药物种类的增多,使难治性癫痫完全控制的比率较以前提高。

  目前多种新型抗癫痫药物正在研发中,一些通过新的途径作用于旧的靶点,一些则作用于全新的靶点。我们希望新型抗癫痫药物具有更少的副作用,更好的药代学特点,降低与其他药物的相互作用,更小的致畸风险,更广泛的作用谱,最重要的是它们可以完全控制难治性癫痫患者的发作。将来,如果能够确定影响人类癫痫严重性的修饰基因,就把导致较大严重性的生物机制作为特异性目标,缓解那些难控制的癫痫发作。

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