乙肝药物缺陷避免耐药很难

2018-08-30 来源：国家感染病质控中心标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：乙肝病毒却是个有缺陷的家伙，而所谓缺陷恰恰是它的优势。大家可还记得，若干年前有个电视节目叫做“拷贝不走样”，看过的人都知道，每一场拷贝赛中，最后一个参与拷贝者的“走样”总是让人捧腹，这也正是这个节目的魅力所在。

一、病毒狡猾，变异乃是必然

达尔文的进化论告诉我们：适者生存。

乙肝病毒也听到了这话。耐药，是乙肝病毒进化机制的一种表现形式。常言道：哪里有压迫哪里就有反抗。呵！病人朋友你是不是很纳闷，甚至被激怒了：可恶的乙肝病毒，在我肝里吃喝拉撒不算，还让我肝发炎、纤维化、硬化、衰竭，甚至癌变，我请你滚粗去，你还觉得“被压迫”了？还要“反抗”了？真是岂有此理！

是的，真有此理！想当初，你不把体内的病毒当外人，与它们和平共处十几甚至几十年，病毒的日子过得一直挺舒坦，你也看似太平无事。后来你突然认清阶级敌人反人类的本质，它们一直在悄悄地吞噬你，让你循着可怕的三部曲走下去。于是你启动了免疫系统的反击机制，试图驱赶病毒。这对病毒而言，叫做免疫压力。遗憾的是，绝大多数慢乙肝病人的免疫系统玩不过乙肝病毒，甚至有自毁居家和家居者，比如由免疫激活后过度应答导致的肝衰竭，也未能成功保卫好疆土。进而你借助外来援兵，用了核苷类抗病毒药物，以抑制疯狂复制的乙肝病毒。这对病毒来讲，叫做环境选择压力。面对双重压力，病毒通过变异的方式来应对，那些成功变异的病毒就被“选择”出来了，原先有效的药物就不再对它们有抑制效用了。此时，变异的病毒再次疯狂复制，其破坏能力和狰狞面目比野生病毒株还要强、还要可怕。病毒赢了，药物败了，病人也输了。

既让人无奈也很有趣的是，乙肝病毒却是个有缺陷的家伙，而所谓缺陷恰恰是它的优势。大家可还记得，若干年前有个电视节目叫做“拷贝不走样”，看过的人都知道，每一场拷贝赛中，最后一个参与拷贝者的“走样”总是让人捧腹，这也正是这个节目的魅力所在。乙肝病毒在自我复制（拷贝）的过程中，缺乏自我矫正功能，拷贝会大大地走样，这对它自身而言却不见得是坏事，当然也不会让我们觉得好笑，但这却足以让病毒洋洋自得。乙肝病毒在产每一个崽的时候都有可能发生变异，频率是每个核苷酸平均变异2.1×10的负4次方。反过来描述可能更容易被理解：在病毒的每一个复制周期中，参与复制的21000个核苷酸（位点）中可产生一个变异。这种变异与人体的免疫压力和药物选择压力毫无关系，属于自然变异。如果这种变异恰恰发生在我们早已熟悉并为之厌烦的那些耐药基因位点上，那也同样产生耐药了。所以，“变异是必然的”，也可由此得到部分解释。不过，这与预存耐药不完全是一回事。预存耐药，主要的指一个慢乙肝患者最初感染的病毒株就是变异的，但也可能与天然变异有关。从这种必然性看，我们是不是玩不过病毒呀？还真是！

二、药物缺陷，避免耐药很难

核苷类药物并非一把锐利的刀，它不可能一刀砍下就让病毒碎尸万段、万复不劫，它（们）只能“黏附”在乙肝病毒P基因链的几个碱基位点上，从而阻碍病毒基因的启动、延伸或负链的形成，最终使得病毒的崽子们越来越少，并趋向于零。问题又来了：这些核苷类药物，它能很快黏到基因位点上去吗？它黏得够牢吗？在安全用药剂量下可黏附的药物分子数足以覆盖病毒的数量吗？药物在肝细胞内会很快被降解吗？伴随的其他肝病会削弱药物发挥作用吗？某些药物虽然能力很强、耐药性很低，但由于自身存在着较为严重的副作用，是否不受病人的身体和心理待见呢？老缪医生给出的这些问号，足以让你泄气了不是？不得不说，这些问号都的确是现有药物可能的缺陷，这些缺陷最终都可能成为病毒耐药变异的突破口。所以有专家就说了：只要是核苷类药物，病毒变异就难以避免，变异只是个时间问题。这话也许有失偏颇，毕竟抗病毒这事儿并不是核苷类药物在孤军作战，机体免疫功能还是在协同着的嘛！同时，派遣战斗力强的部队，并指挥有方，也可以让耐药成为偶发事件的嘛！比如恩替卡韦的6年耐药发生率仅1.2%左右；替诺福韦的耐药问题在上市后9年才被韩国学者提出。提两件事情：1核苷类药物有强弱之分，如同打战的军队，不同核苷类药物的战斗力还真没有可比性。全球各大处理慢乙肝的专家指南，从多方面采集了药物临床数据，简单粗暴地把现有的核苷类药物分类为“高效、低耐药”和“弱效、高耐药”，这一正一反，差别可就大了去喽！

2抗病毒药物“黏附”的是肝细胞浆内的病毒基因，却无法触及躲在细胞核内的乙肝病毒cccDNA，这也为病毒耐药创造了时空条件。我的学生赵克开主任带领师弟师妹们研究发现，某些病人的肝细胞核内的乙肝病毒cccDNA也存在耐药变异，而且其与肝细胞浆或血液里的病毒变异位点竟然不同！情何以堪！