盘点|肝脏疾病领域研究进展汇总（第25期）

　　1.新型乙肝药物组合公布积极临床研究数据

　　近日，加拿大的一家生物科技公司Replicor公布了一种新型乙肝药物组合的研究数据。数据结果显示，在使用组合疗法的乙肝患者中，10例患者有8例达到了对疾病的“功能性控制”。此外，有4例患者达到了疾病的“功能性治愈”阶段并保持稳定。

　　乙肝（HBV）是一种影响广泛的肝脏疾病。目前，全世界范围有4亿人患有慢性乙型肝炎，每年有超过78万人死于乙型肝炎并发症，包括肝硬化和肝癌。中国是一个乙肝感染大国，全国至少有1亿慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，而且乙肝发病率还在持续上升。然而，目前的慢性乙型肝炎药物以抑制病毒复制为主，但很少可以彻底治愈。因此，无论是患者还是业界，都热切期盼能有全新的乙肝新药上市。

　　此次Replicor研发的乙肝药物组合包括它自身研发的REP2139、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和聚乙二醇化干扰素α2a（peg-IFN）。在参与试验且服用此组合药物的10名患者中，8名患者在治疗结束时，感染状况都得到了功能性控制。在所有的治疗环节结束后，所有感染状况得到功能性控制的患者病情仍旧保持稳定状态。后续数据显示，4名HBV患者已经得到了功能性治愈，达到了新的试验终点。据估计，得到功能性治愈的患者数量将会继续增加。

　　在此次试验中，功能性控制的定义是将乙型肝炎表面抗原减少到小于1IU/mL，病毒DNA水平低于10IU/mL。这次试验是一个没有对照组的开放标记研究。

　　“我们在组合药物中加入了REP2139，其独特的清除HBsAg的能力以惊人的方式改善了试验结果。80%的患者病情不仅在治疗期间得到了功能性控制，在结束治疗后病情也依然稳定。”Replicor的首席科学官AndrewVaillant博士在声明中表示：“与这个结果同等重要的是，在后续的随访期间，这些患者的肝功能逐渐趋于正常化，其中也包括那些在治疗开始时肝脏酶明显过高的患者。”

　　2.肝素有可能促进HBV感染肝细胞

　　乙型肝炎病毒（HBV）是能导致慢性肝炎，肝硬化和肝癌的血源性病原体。目前的治疗无法根除病毒，这些HBV感染患者有很高风险发生肝硬化和肝细胞癌，尚存在较大的医疗需求。因为缺乏高效且易用的体外感染系统，HBV进入细胞的机制尚未完全阐明。研究中常采用原代人肝细胞和HepaRG细胞系，后者在实验中相对更加可靠稳定，但是感染效率并不高。

　　近来，研究者发现牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）在NTCP重建HepG2细胞中是主要的HBV受体，但这种感染系统依赖于复合聚乙二醇（4％PEG）的存在，缺乏生理相关性。高浓度肝素（heparin）常在体外感染系统中用作抑制剂对照，但最近，台湾的研究者却发现，较低浓度的肝素可以在HepaRG和过表达NTCP的HepaRG细胞（HepG2-NTCP-AS）中增强HBV感染。论文发表在《ScientificReports》上。

　　HBV感染是由HBV结合到肝细胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）开始。可溶性的肝素与HSPG具有相似的结构，因此在高浓度时可以通过阻断HBV和HSPG在靶细胞上的结合来抑制HBV进入细胞。在这项研究中，研究者审视了肝素和PEG对HBV感染的影响。他们发现，生理浓度（1?5μg/ml）的肝素可以提高HBV对HepaRG和NTCP重构的肝细胞的感染效率。当PEG不存在或仅有少量（1.2％）时，这种现象最明显。但在HBV体外感染实验中常用的4％PEG浓度下，肝素造成的增强作用可能变得不明显。这项研究建立了一种不含PEG的体外感染系统，与肝脏中的实际情况更生理相关，有潜力对将来病毒结合宿主的研究提供帮助。

　　3.肝炎新药体内试验结果积极

　　VikingTherapeutics公司近日宣布了VK2809在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的体内模型中获得的积极结果。该研究旨在评估在饮食诱导的NASH小鼠模型中采用口服VK2809（10mg/kg/天）8周的效果。实验动物在治疗前接受活检，以确保存在与人的疾病形式一致的疾病特征，包括纤维化等。VK2809是一种新型的口服小分子甲状腺受体β（TRβ）激动剂，它具有对肝组织以及β受体亚型的特异选择性，对一系列脂质障碍疾病有治疗潜力。

　　NASH是与酒精无关的常见肝脏疾病，其特征是脂肪在肝脏中积聚，并发生炎症和纤维化。NASH可导致肝硬化、肝功能受损甚至肝癌。NASH对美国成年人的影响约为6％，是导致肝脏移植发展最快的原因，也是肝癌发病率增加的原因。在中国，一些地区的NASH流行率可高达27%。美国FDA目前没有批准的NASH的治疗方案，患者的医疗需求尚待满足。

　　Viking在美国肝病研究协会（AASLD）的2017年年会上发表了试验的积极数据，结果主要包括：使用VK2809治疗的动物组相对于载体对照组，其肝脏甘油三酯、肝胆固醇、总脂质和非酒精性脂肪肝疾病活动评分（NAS）都出现统计学显著降低；治疗组相比于对照组，其导致纤维化的几个关键指标（总肝纤维化，I型胶原和羟脯氨酸）都显著降低；治疗组中与NASH发生和发展相关的关键基因表达发生了显著变化（SREBF1表达降低，提示脂质合成减少；PPARD表达增加，提示脂质代谢改善；FGF21表达增加，提示胰岛素敏感性提高；COL1A1表达降低，提示胶原I合成降低）。

　　“这些结果证明了VK2809在经由活检证实的，饮食诱导的NASH模型中的前景，显示出令人印象深刻的降脂作用以及抗纤维化益处，”Viking首席执行官BrianLian博士说：“试验中观察到的基因表达变化令人兴奋，因为它们与观察到的组织学改善一致，并暗示了对胰岛素敏感性和代谢控制方面的潜在益处。”