将重症手足口病死亡预警“关口前移”

　　为什么具有神经系统定位意义的症状比基础生命体征更有死亡预警作用呢？如何将重症手足口死亡预警“关口前移”？

　　“基础生命体征平稳”下的致命性中枢危机

　　卫生部2011版指出出现以下6组症状或检查结果提示可能发展为重症：

　　（1）持续高热；

　　（2）出现精神萎靡、肢体抖动、站立或坐立不稳等神经系统表现；

　　（3）呼吸异常：

　　（4）循环功能障碍；

　　（5）外周血WBC计数升高；

　　（6）血糖升高。

　　上述观察指标主要为T、P、R、BP等基础生命体征和少部分神经系统表现。EV71是公认的嗜神经性肠道病毒，JiangM等[1]对EV71死亡病例进行神经活检发现，EV71感染病例死亡为脑干器质性破坏，导致脑干功能衰竭，镜下显示神经元坏死，脑干出血、软化、噬神经细胞现象、血管“袖套样”。陆敏等[2]对5例病例尸检分析，在中枢神经系统可见脑组织明显水肿，脑实质的病变主要位于脊髓、延髓、脑桥及中脑，以淋巴细胞、单核巨噬细胞浸润为主围绕脑实质血管形成血管套样改变，部分病例脑膜及脊膜亦可见炎性细胞浸润；神经元亦受损，表现为颗粒变性，嗜神经细胞和卫星现象，受累部位神经元可分离到EV71或检测到EV71抗原。Wong等[3]对马来西亚7例死于EV71感染性脑脊髓炎的患儿进行尸检，发现中枢神经系统的炎性反应主要分布在脊髓灰质、脑干、下丘脑、丘脑下部、齿状核和大脑运动区皮质，少见于背侧根神经节，而在小脑皮质、丘脑、基底核、周围神经和自主神经节等部位则未见炎性反应。也就是说病微生物如果仅攻击脑干，大脑未受累及，患儿可以神志清晰；心肺未受影响，其功能判断亦为“正常”，临床粗略判断的“基础生命指征平稳”可能是假象！因此，在基础生命体征出现变化后病情常常急转直下，如果能在基础生命体征出现异常前察觉脑干受累症状和体征，及时给予干预或许能够最大限度地防止病情进一步恶化。

　　EV71神经系统损伤通路推测

　　EV71主要经粪、口和呼吸道飞沫传播，亦可经接触感染者皮肤、黏膜疱疹液而感染。多数学者认为病毒感染中枢神经系统存在病毒血症期，Chang等[4]进行动物研究发现，小鼠口服EV71可引起持续性病毒血症和血脑屏障通透性增加。但脑组织低水平的病毒数量提示血源性途径并非是累及中枢神经系统的主要途径。有研究表明EV71VP1基因编码的衣壳蛋白具有较强的嗜神经性，病毒进入机体后先侵犯外周神经末梢，通过逆向轴突转运侵犯中枢神经系统，从而引起神经细胞的变性坏死或凋亡。并且有报道在神经元和轴突上检测到了EV71病毒抗原或RNA。并且，以鼠为模型的实验证实神经细胞的逆行轴突运输可能是EV71感染中枢神经系统的主要方式。致病微生物从眼、口咽部粘膜侵入机体，如果存在沿运动神经逆行这条通路，那么，攻击脑干的距离用毫米计算！EV71颅神经（运动纤维）入侵图示：

　　EV71沿运动神经逆轴浆运输到达各级神经元导致患儿出现运动障碍、精神异常与意识障碍。继续沿神经传导束泛化损伤其他联系的神经中枢，运动神经纤维越短，病毒轴浆运输耗时越短，相应症状出现越早，最常也是最先受累的是含运动成分的颅神经核、杏仁核、红核、橄榄核，及脊髓前角运动神经元。不同神经受累产生不同的症状和体征，具体如下图：

　　致命性神经源性症状及体征(FatalNeurologicalSymptoms/Signs,FNS)

　　由于基础生命体征对重症手足口病的预警的局限性，有学者提出致命性神经源性症状及体征(FatalNeurologicalSymptoms/Signs,FNS)的概念。研究发现EV71死亡病例在死亡前短暂时间内依次出现下列症状/体征，并存在时间相关性，有学者尝试将其命名为致命性神经系统症状/体征：

　　眼球异常运动（眼球游动/共济失调）；

　　中枢性超高热；

　　咽/吞咽反射减弱或消失；

　　外周循环障碍；

　　呼吸节律异常；

　　神经源性肺水肿（NPE）；

　　昏迷；

　　休克；

　　超高心率（HR>220bpm）；

　　共济失调性呼吸；

　　FNS中以延髓症状居多数，少数为下丘脑症状——超高热，神经内分泌重要枢纽的严重损伤致中枢性尿崩，短时间内严重的水电解质失衡。

　　死亡病例出现FNS后可24小时内进展至死亡，距死亡时间平均13.29±10.95小时（95%CI：3.16—23.41hours），而韦丹等[5]研究从出现基础生命体征异常至死亡平均时间6.18±6.06hours（最短10min），平均时间从6.18±6.06hours（最短10min）延至平均时间13.29±10.95小时，提示FNS比基础生命体征更具有良好的早期死亡预警作用。尽管如此，最短者在出现的FNS（呼吸节律异常）发生后3小时死亡（注：这是在相对成熟PICU干预下的死亡时间，否则进入死亡的时间将会更短！）。即尽管提出了FNS概念，仍仅能提供有限时间给救治人员进入高级生命支持。

　　FNS概念的提出，提示临床出现FNS时病人可短期内进入死亡阶段，高级生命支持应成为首要措施。由于基础生命体征的死亡预警作用与FNS存在显著差异，在基础生命体征发生异常前及早进入干预，才能真正体现策略性“关口前移”。

　　特别鸣谢：本文及《重症手足口病的死亡预警信号》一文的核心观点均来自广州市妇女儿童医疗中心杨思达主任的资料，并参考部分文献整理而成，希望能为儿科医生迎战手足口病助一臂之力。