关注| Wilson病患者：我的未来将走向何方？

　　第一次听说Wilson病是在高中的时候，那个时候还对医学一无所知，但是却印象深刻，以至于后来上大学的时候学到这个病后终身难忘。高中的时候，我有一个形影不离、无话不谈的朋友，时间长了以后突然发现每天他好像总有一些行踪诡异，直到后来有一次发现每次饭前他都要偷偷从口袋里掏出一团卫生纸，然后蹑手蹑脚地拿出几颗颜色不一的药丸快速吞下去。那个时候虽然好奇，但是害怕伤了他的自尊也不再多去询问。后来高一升高二的时候他总是请假不来学校，直到有一天他告诉我家人决定带他去美国治病了，从那以后就失去了联系，班上也没有同学再提起过他。自己后来学了医，才知道这个不幸的少年患了发病率仅三万分之一的Wilson病，我一直很想知道后来的他过得如何，疾病是否得到了控制，以及未来是否能够治愈？

　　一、什么是Wilson病？

　　Wilson病又称为肝豆状核变性，是一种单基因常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，因最早由英国医生Wilson描述此病因而被称为Wilson病。截至到目前为止，超过500个ATP7B基因突变已被确定。ATP7B基因突变导致ATP7B蛋白（铜转运P型ATP酶）活性完全缺失或无功能，导致铜离子经胆汁分泌减少而大部分蓄积在肝细胞内进而引起肝损害。当铜的蓄积量超过肝细胞的处理能力时，或者肝细胞破裂铜离子释放，将会引起血浆铜离子的升高，引起自由基的产生、脂质过氧化等等一系列损害，进一步损伤脑、肾脏和角膜等器官。

　　1984年评估WD患病率为1/30000，杂合ATP7B基因突变携带率为1/90，患病率的统计早于ATP7B致病基因的确认。东亚进行的基于大样本的血清铜运载蛋白铜蓝蛋白大规模筛查研究提示WD实际上有更高的患病率（1/1500～1/3000）。临床上，对于新近诊断为Wilson病患者的直系亲属必须接受该病的筛查，包括病史采集与体格检查，肝功能，全血细胞计数，血浆铜蓝蛋白、24小时尿铜、裂隙灯检查以查K-F环、如条件允许进行基因型和单倍体检测。

　　二、Wilson病有哪些临床表现呢？

　　本病通常发生于儿童期或青少年期，以肝脏症状起病者平均约年龄11岁，以神经症状起病者约平均19岁，少数可迟至成年期。Wilson病患者主要表现为肝硬化和（或）神经、精神症状，偶可引起急性肝衰竭，其临床特点主要有肝脏损害、角膜K-F环阳性、血清铜蓝蛋白降低、24小时尿铜升高。对于年龄在3岁至55岁之间、出现原因不明肝功能异常的个体，都应考虑可能患有Wilson病。仅仅根据发病年龄不能排除Wilson病的诊断。任何伴有不明原因肝脏疾病、神经系统和精神方面异常的患者，都应该被考虑可能患有Wilson病。

　　图1Wilson病患者脑部干豆状核变性

　　当铜离子蓄积在肝脏引起肝损害时，患者主要表现为肝功能的异常，可以出现慢性肝炎、肝硬化、急生肝衰竭，转氨酸酶中度升高（﹤2000U/L），碱性磷酸酶水平相对较低（﹤40U/L），胆红素升高，ALP/TB﹤2。一旦血铜离子升高蓄积在豆状核，则可以引起豆状核变性（如图1），沉积在角膜则行程角膜色素环（如图2）。其他系统临床表现可有肾脏近端或远端肾小管中毒、肾石症、氨基酸尿、高钙尿、血尿，骨质疏松，心律失常，内分泌系统紊乱以及皮肤蓝色弧影。　　图2Wilson病患者角膜K-F环

　　三、Wilson病的治疗以及未来的研究方向如何？

　　目前针对WD的治疗主要是对症治疗，基因治疗方向仍在实验阶段并未进展到临床，我们期待在未来有更多的突破从根本上为Wilson病患者带来生存的希望。

　　本病在治疗期间应严格进行检测，监测的目的在于观察临床症状及生化指标的改善，及时发现并发症和不良反应。常规监测指标包括血清铜、血浆铜蓝蛋白、肝脏生化指标、国际标准化比率、全血细胞计数、尿常规（别是接受螯合剂治疗的患者），定期进行体格检查。不管患者接受螯合剂治疗的时间多长，都应该定期检测全血细胞计数和尿常规。

　　1.饮食治疗

　　临床上一旦确诊为Wilson病患者，应严格从饮食上控制铜离子的摄入，少吃甚至不吃含铜量高的食物，如坚果、动物内脏、巧克力以及蘑菇，多吃含铜量少的食物如无花果及高蛋白、高氨基酸饮食，从源头上减少铜离子进入体内。

　　2.药物治疗

　　根据2015年欧洲最新指南（《威尔逊(Wilson)病诊治指南》），对有症状患者的初期治疗为给予螯合剂(青霉胺或曲恩汀)口服，促进铜离子的排出。口服青霉胺时应加用VB6（拮抗VB6），其不良反应主要有过敏反应、消化系统症状、严重的神经系统症状恶化、B6缺乏等；曲恩汀可做为神经症状的首选药，其副作用为铁幼粒性贫血；锌制剂适用于促进肠粘膜细胞合成金属硫蛋白，后者对铜亲和力强于锌离子，阻止外源性铜离子吸收。

　　3.基因治疗

　　近年来，在基于临床症状及表现的诊断之外，基因测序逐渐被应用于Wilson病的辅助诊断，因此引发了其在Wilson病治疗方面的热点及关注。基因治疗是一种新的潜在有效的治疗手段，并且是未来有望实现对因治疗的方向。肝脏定向腺相关病毒基因治疗可以在动物试验进一步评估，但存在关于可能的成本及可以接受的利益与风险的问题。基于基因或细胞的治疗通过减少日常治疗用化合物的依赖，提供了简化Wilson病治疗的潜在可能。最后，通过确定Wilson病生物标志物，将促进前瞻性随机临床试验评估新的及现存的治疗策略，将能够更客观监测治疗反应及疾病进展。