中药升麻中发现乳腺癌抑制活性物质

　　升麻是世界公认的著名植物药，其提取物广泛用于治疗更年期综合症和骨质疏松等综合症，而在欧美备受关注。中国科学院昆明植物研究所邱明华研究组自2007年发现的升麻生物碱被NPR列为热点化合物（NPR,2007,24:500）之后，该研究团队一直持续进行升麻三萜抗肿瘤活性物质的发现研究。

　　云南升麻

　　近期，该研究组的年寅博士后从云南升麻（Cimicifugayunnanensis）中发现了得到了新骨架分子CimyunninsA-D(1-4)。化合物1的结构特征为存在一个由C-22-C-26构建而成的环戊烯酮G环。其中C-22与C-26形成罕见的碳碳连接，C-22和C-23脱氢成烯，C-24为羰基取代。化合物2和3是一对差向异构体（C-25甲基），结构与1相似，主要区别为C-26位由羰基取代。化合物4则含有一个C-23-C-27位经过C-C重排形成的新五元内酯环。同时发现这些新骨架分子CimyunninsA-D（1-4）的抗血管生成与一线药物舒尼替尼（Sunitinib）相当的活性。CimyunninsA在2.5μM下6、12及24小时均可以显著抑制HUVECs细胞的迁移，作用与阳性对照Sunitinib相当；在鸡胚绒毛尿囊膜模型（CAMAssay）的离体组织实验中（Fig13c），10nM/egg的CimyunninA同样表现出了与Sunitinib相当的血管生成抑制活性。研究表明对该通路下游靶标进行研究发现磷酸化的AKT(Ser473)及ERK(Thr202/Tyr204)的表达同样受到了抑制。而与此同时VEGFR2，ERK及AKT总的表达量却没有变化，说明1是通过直接作用于血管内皮细胞表面的VEGFR2进而抑制该信号通路达到抗血管生成的作用。它代表了一种新颖的抗血管生成活性分子的结构模板。这个发现拓宽了对升麻活性的认识，展现了新的研究领域。与杨静研究员合作完成立体结构确定，与昆明理工大学张继虹教授合作完成活性研究。上述成果以“NewAnti-angiogenicLeadingStructureDiscoveredintheFruitofCimicifugayunnanensis”发表在NatureGroup的刊物ScientificReports,2015,5,9026-9030.doi:10.1038/srep09026.http://www.nature.com/articles/srep09026)。

　　云南升麻新颖结构活性分子CimyunninsA-D（1-4）的发现及其血管生成抑制活性

　　三阴性乳腺癌是缺少特效治疗药物的一类特型乳腺癌。最近与中国科学院昆明动物研究所陈策实研究组合作，年寅博士后从升麻三萜化合物筛选抑制三阴性乳腺癌（TNBC）的活性物质时，发现从云南升麻中得到的KHF16能够有效抑制TNBC细胞系的体外存活，KHF16为升麻三萜中C-22与C-16形成6元环醚的特征类型。深入研究表明，KHF16能够显著诱导MDA-MB-468和SW527的细胞增殖，将癌细胞的细胞周期阻滞在G2/M期，同时诱导细胞凋亡。KHF16能降低XIAP、Mcl-1、Survivin和CyclinB1/D1等蛋白的表达水平。机制研究发现KHF16抑制TNBC细胞中NF-κB信号通路。KHF16强烈阻断IKKα/β和IKBα磷酸化，p65入核以及NF-κB下游靶基因包括XIAP，Mcl-1和Survivin的表达。该研究结果表明来源于云南升麻的活性分子KHF16具有抑制多种肿瘤细胞存活的活性，尤其是能阻断NF-κB信号通路来诱导TNBC细胞的细胞周期阻滞和凋亡。最近，该项研究结果“KHF16isaLeadingStructurefromCimicifugafoetidathatSuppressesBreastCancerPartiallybyInhibitingtheNF-kBSignalingPathway”在线发表在前沿学术刊物Theranostics杂志上（Theranostics2016,6(6):875-886.doi:10.7150/thno.14694.http://www.thno.org/v06p0875.htm）。

　　三阴性乳腺癌抑制剂KHF16的发现及部分抑制NF-kB信号通路的作用机制

　　大三叶升麻

　　同时，邱明华组的王卫华硕士从大三叶升麻中发现A环开环后形成七元环内脂的新升麻三萜化合物，与中国科学院成都生物研究所王飞研究员合作发现肿瘤细胞毒活性，深入研究表明这些活性升麻三萜对STAT3信号通路具有抑制活性（Tetrahedron,2015,71:8018-8025.http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040402015300119）。这是升麻三萜具有STAT3信号通路活性的首次报道。

　　该研究由国家自然科学基金（U1192604,8112010819,81302670,81560432）等项目资助。