游离癌细胞竟遭“友军”反杀！原发肿瘤细胞上演“无间道

8月27日，在Nature的子刊《NatureCellBiology》上发表了一篇与传统认知完全背离的发现——原生肿瘤竟然阻止了癌细胞的扩散。

大家看到这个题目可能会觉得有点摸不着头脑，肿瘤怎么会抑制癌细胞呢？他们两不是一回事吗？我想肿瘤自己也在蒙圈：我是谁？我在哪？要去哪？

那到底什么是肿瘤和癌呢？

实际上，肿瘤和癌之间既有联系，又有区别。从大众的视角来看，都可以叫做肿瘤；但在医学角度，其差别主要在病理学。肿瘤分为良性肿瘤与恶性肿瘤。良性肿瘤是指无浸润和转移能力的肿瘤。恶性肿瘤可以理解为通常意义上的癌症。打比方说，肿瘤就是在友好共处的情况下并存，而癌症就意味着破坏与毁灭。肿瘤绝大部分态度友好，癌症细胞就是有些任性，非要把别人的地方占为己有。

肿瘤如何抑制癌细胞呢？

8月27日，在Nature的子刊《NatureCellBiology》（细胞领域的万年老二，第一当然是《Cell》）中，发表了一篇有趣的文章。科学家们发现，小鼠的原生肿瘤竟然阻止了癌细胞的扩散。通过对小鼠的研究发现，如果小鼠体内已经形成了肿瘤，游离的癌细胞就很难发展成肿瘤。

总结来说，其关键物质就是白细胞介素-1β（IL-1β），IL-1β是与中性粒细胞有关联的促炎细胞因子，IL-1β的高表达介导中性粒细胞大量增殖分化，而正是原发肿瘤诱发了IL-1β的高表达从而激活了免疫系统，进而抑制自身的扩散。

也就是说，原发肿瘤细胞竟然在机体内上演了一出“无间道”，把“漂泊”在外的癌细胞“反杀”了。

但这似乎与传统上认为“炎症才是诱导机体癌变的罪魁祸首”的观点大相径庭。传统认为，IL-1β在慢性局部炎症过度表达，并通过与血管生成因子（VEGF）的细胞信号传导相互作用驱动血管生成，促进了肿瘤发生转移。

这篇文章从小鼠实验研究和患者样本分析两个方面解答了上述疑问。在小鼠模型中，研究人员首先在小鼠体内构建肿瘤，并在两周后，通过静脉注射癌细胞，模拟肿瘤的扩散过程。结果发现，原发性肿瘤诱发小鼠肺部中白细胞介素-1β（IL-1β）高水平表达，从而引起了炎症反应，抑制了肺部癌细胞的生长。而当IL-1β被抑制时，肺部癌细胞的转移反而增加。同样在分析乳腺癌患者的样本时，研究小组发现IL-1β水平高的患者转移性肿瘤的风险更低。

“虽然炎症可以帮助肿瘤细胞逃逸，并在体内的其它部位“安营扎寨”。但如果着陆时发生炎症，机体的免疫细胞就会进行检查并进行“扫荡”。因此只有在炎症被抑制时，癌细胞才会长出来。”

什么是白细胞介素呢？

白细胞介素（Interleukin,IL）即是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。目前至少发现了38种白细胞介素，分别命名为IL-1~IL38。

而白细胞介素-1（IL-1）又名淋巴细胞刺激因子。主要由活化的单核－巨噬细胞产生。其结构有IL-1α和IL-1β两种存在形式。IL?1α主要表达于细胞表面或细胞内；而IL?1β主要由细胞释放出来，通过作用于其他细胞而发挥其效应。其中IL?1β是IL?1的主要分泌形式，是炎症免疫反应调控因子，可降低痛阈、损伤组织，诱发炎性反应及机体防御反应。

白细胞介素-1有哪些药物呢？

根据中国新药研发监测数据库（CPM）显示，目前全球市场上市的白细胞介素-1（IL-1）药物共有3种类型，并且作用机制都是阻断IL-1。分别为阿那白滞（Anakinra）、卡那单抗（Canakinumab）和Rilonacept（IL-1Trap）。但卡那单抗与其他两种药物不同的是，它是直接针对白细胞介素-1β的抗体类药物。与阿那白滞和Rilonacept两种药物相比，卡那单抗半衰期非常长。其一年的治疗费用大约在6万美元。

其中，诺华的卡那单抗和再生元的Rilonacept均进入了我国今年8月8日发布的《境外已上市临床急需新药名单》内。该名单内药物，无需在我国再开展临床试验，均可提交或补交境外取得的全部研究资料和不存在人种差异的支持性材料，直接提出上市申请，并按照优先审评审批程序，加快审评审批。

直接作用于IL-1β的药物——Canakinumab（卡那单抗）

卡那单抗是诺华研发的一款靶向白细胞介素-1β的单抗药物，它已经是药物界的“老司机”了，过往的成绩单也可以算是优秀，在2009年就被FDA批准用于治疗罕见自身免疫疾病Cryopyrin蛋白相关周期综合征（CAPS）。FDA又在2016年批准它治疗肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征（TRAPS）、高免疫球蛋白D综合征（HIDS）/甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD）和家族性地中海热（FMF）这三种罕见的自身炎症性疾病。对于这三种疾病来说，卡那单抗是唯一的获批药物。

根据药物综合数据库（PDB）显示，2017年卡那单抗的全球销售为4.2亿美元，复合增长率超过35%，市场增速不断提升。

从研发布局方面可以看出，诺华对该药物的野心不小。在全部的51项临床试验中，超过40%都已经到了临床III期。并且由于IL-1β是炎症信号通路的关键分子，心血管疾病和糖尿病又被认为与炎症有关，于是诺华开展了大量的相关临床试验。其中，代号为CANTOS（NCT01327846）的III期炎症性心血管病患者的研究竟然纳入了超过1万例患者，这是诺华开展的规模最大的心血管临床试验，迄今为止已持续了7年。

结语

言归正题，这项研究的意义在于——可能癌症本身已经提供了用于阻止其扩散的线索。我们不妨对其进行进一步的深入研究，未来也许真能发明出像天花之于牛痘那样的，某种防止肿瘤扩散的“肿瘤灭活疫苗”也未可知。