重装上阵，干翻实体瘤！科学家开发携带PD-1抗体的“装甲”CAR-T细胞，给实体瘤一记重拳

如果要说近年来癌症治疗领域最爆炸的进展，那必须是免疫治疗的出现；如果在免疫治疗里面再挑大个儿，则绝对不能错过CAR-T和免疫检查点抑制剂。

可是这两种治疗方法也并非完美，在临床上应用还有诸多限制。比如，CAR-T在治疗血液癌症上已经拿下一城，但是在抗击实体瘤方面还有待探索[1]；而免疫检查点抑制剂能够切实提高免疫系统的功能，在治疗实体瘤上颇有成效，不过它们也会带来比较严重的免疫相关副作用[2-4]。

“怎么能够让CAR-T更好？”“我们决定将两种治疗方式结合起来。”

说出这句话的纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）研究者、CAR-T疗法领域先驱RenierBrentjens携团队，将最新研究成果发表在了《自然生物技术》上。研究者们成功令二代CAR-T细胞分泌PD-1抗体单链可变片段（scFv），同时提高自身和肿瘤环境中T细胞的抗癌活性，对肿瘤的治疗效果等同、甚至比CAR-T+PD-1抗体的治疗效果更好！[5]

而且这些scFv分泌范围局限在肿瘤附近，基本不会进入血液循环，在令CAR-T细胞抗癌活性更高、存续更久的同时，保证了较低的副作用。

想要结合CAR-T和免疫检查点抑制剂可没有那么容易，了解CAR-T的人都清楚，往细胞上多添一个额外的蛋白质是多么困难的事情，直接怼一个PD-1抗体上去显然不现实。

于是研究者选择了PD-1抗体可变区的一个片段（scFv），它就像一个迷你PD-1抗体，也能够很好地结合PD-1，避免癌细胞逃过T细胞的免疫监视。

有了合适的思路，研究者首先尝试构筑小鼠用的装甲CAR-T。他们选择了CD19、MUC16两种癌症特异性抗原，前者常出现于部分血液癌症中，后者则是卵巢癌和胰腺癌的标志；结合小鼠CD28和CD3zeta，成功制造了两种CAR-T细胞，19m28mZ和4H11m28mZ，并给它们加上了挑选出的scFv——RMP1-14。

研究者在小鼠卵巢癌转移模型中尝试了这两种装甲CAR-T细胞，并且同时对照了普通CAR-T+直接注射scFv的组合疗法。显然，装甲CAR-T的治疗效果比单独使用普通CAR-T要更好，和CAR-T+scFv效果类似！

装甲CAR-T可不只有强大这一个卖点。研究者们检查了小鼠的体内，发现在肿瘤接种120天的时候，依旧能够检测到相应的装甲CAR-T细胞，可谓是超长待机了！

另一方面，从免疫检查点抑制中获益变强的可不只有装甲CAR-T，肿瘤微环境中的普通T细胞也受到“鼓舞”，表达的CD80、CD107α、IFN-γ、颗粒酶B等与抗癌活性相关的细胞因子也都有所上升。

在小鼠免疫系统中获得了初步的成功，研究者们又筛选了人源的PD-1抗体片段，最后确定了实验中表现得最稳定的E27片段，成功构建了人源的装甲CAR-T。

人源化装甲CAR-T的表现与小鼠装甲CAR-T保持了一致，能够有效抑制PD-1，而且在与癌细胞共培养的过程中，还表现出了比普通CAR-T更好的增殖能力。

那赶紧在小鼠体内测试一下装甲CAR-T的真正威力吧！

在淋巴瘤和卵巢癌两种小鼠模型中，人源装甲CAR-T均表现出了比普通CAR-T更好的疗效，小鼠的存活期大大延长了！

而且更令研究者惊喜的是，装甲CAR-T比普通CAR-T+PD-1抗体表现出了更好的疗效！

除此之外，研究者还检测了小鼠体内的PD-1抗体和scFv的去向。

通过荧光成像，可以清楚看到，PD-1抗体注射到小鼠体内之后很快便扩散到全身，而scFv因为是CAR-T分泌，相对来说范围更加精准，基本保持在肿瘤之内，研究者也没有在小鼠血清中检测到scFv，说明它们很少或者根本没有进入血液循环。

这意味着抑制免疫检查点带来的全身的副作用将会大大减少。

Brentjens教授认为，这种方法可以为CAR-T提供新的平台，“我们可以建立分泌不同分子的CAR-T，根据患者的需求量身定制。”[6]

确实，免疫检查点除了PD-1还有CTLA-4，甚至LAG-3、TIM-3，这些都是未来可能被添加到CAR-T上的新武器。

目前研究者们正在设计临床试验，希望这些披上了厚厚装甲的CAR-T，能够狠狠碾过癌细胞！