布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂PCT化合物专利分析

2018-08-14 来源：医药地理标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：BTK激酶是一种胞浆蛋白，属于非受体酪氨酸激酶Tec家族，主要在B细胞中表达，分布于淋巴系统造血及血液系统，参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡，并在多个信号通路中扮演重要的角色。

根据强生制药近期公布的2018年第2季度财务报告，该公司旗下的依鲁替尼（商品名Imbruvica）在2018年第2季度实现了6.20亿美元的全球销售额，同比增长37.8%，而该药2018年上半年的全球销售额已达12.07亿美元，同比增长40.5%。

依鲁替尼是由Pharmacyclics公司原研，并由强生制药合作销售的全球首个布鲁顿氏酪氨酸激酶（Bruton’sTyrosineKinase，下文简称BTK激酶）抑制剂，最早于2013年11月获FDA批准，目前的适应证包括：套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL）、特发性巨球蛋白血症与外套層淋巴瘤。2017年10月，FDA批准了第二个BTK激酶抑制剂acalabrutinib（商品名Calquence），用于治疗MCL。

BTK激酶是一种胞浆蛋白，属于非受体酪氨酸激酶Tec家族，主要在B细胞中表达，分布于淋巴系统造血及血液系统，参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡，并在多个信号通路中扮演重要的角色。

BTK激酶与B细胞发育密切相关，其功能障碍常常导致严重的免疫缺陷。研究表明，BTK激酶是B细胞发育成熟并行使其免疫功能的关键因素；BTK激酶在B细胞的增殖及凋亡事件中，具有举足轻重的作用；BTK激酶还参与过敏反应的过程，在肥大细胞参与的IgE介导的过敏反应中行使主要功能。BTK激酶还在炎症反应中扮演重要的角色，其与人中性粒细胞、单核细胞以及巨噬细胞等免疫细胞功能均有关联;已有的研究提示，BTK激酶可能是治疗血液瘤与自身免疫性疾病的一个理想靶点。

目前，国内外许多制药公司将目光投向BTK激酶，寻找其有效的抑制剂用于治疗自身免疫疾病与血液恶性肿瘤。本文通过PCT化合物专利的检索与分析，探讨了BTK激酶抑制剂开发的趋势，并总结了BTK激酶抑制剂中常用的结构母核。

1、专利检索与分析方法

（1）数据库：WIPO的Patentscope数据库

（2）检索式：

式①：EN_TI:(BTKorBruton)ANDIC:c07ANDOF:WO；

式②：EN_TI:(BTKorBruton)ANDIC:c07ANDOF:WO

（3）数据处理与信息提取

合并式①与式②检索得到的专利信息，采用EXCEL去重，阅读专利名称与摘要，筛选出化合物专利，提取以下信息：申请号（含有申请年信息）、主分类号、申请人录入EXCEL表格，采用数据透视表进行分析。

2、结果

（1）申请数量趋势分析

通过本文所述方法检索并筛选出的BTK激酶抑制剂PCT化合物专利的年度申请量变化趋势如图1所示。

图1BTK激酶抑制剂PCT化合物专利年度申请量变化趋势

通过本文所述方法检索并筛选出的BTK激酶抑制剂PCT化合物专利最早于1999年申请（WO1999054286），申请人为ParkerHughesInstitute，此后直至2005年的年度申请量一直处于低位运行，有起伏也有中断，说明这一时期的BTK激酶抑制剂的开发尚处于萌芽阶段。

2006年的申请量出现第一次骤增，此后直至2011年的年度申请量亦有起伏，但整体上显著高于1999年~2005年的水平。这一时期包括了依鲁替尼的化合物专利WO2008039218。

2012年的申请量出现第二次骤增，其增长势态一直保持至2014年，说明这一时期的BTK激酶抑制剂开发进入了高速增长期。虽然2014年以后的申请量持续走低，但每年的申请量仍然保持在30件以上，而且考虑到PCT专利从申请到公开尚需要6~18月的时间，因此2017年的申请量可能会高于2016年，所以BTK激酶抑制剂的开发是否已经进入成熟期或衰退期尚无定论。

（2）申请人分析

根据本文所述方法检索与筛选出的BTK激酶抑制剂PCT化合物专利总申请量排名前10的申请人及其申请活跃时间如表1所示。

申请人分析

从上表1可以看出，除了布局较早的CGI公司与IRM已经自2009年以后再无化合物专利申请，其他公司的研发活动一直保持至近两年。

3、化合物结构特征分析

（1）TOP5分析

根据本文所述方法检索并筛选出的BTK激酶抑制剂PCT化合物专利引用最多的4种主分类号及其代表的结构如表下所述。

①C07D487/04

70件专利以此为主分类号，该分类号代表在稠环系中含有氮原子作为仅有的杂环原子的杂环化合物，不包含在C07D451/00至C07D477/00组中，而且是含有两个杂环的稠合体系。

以C07D487/04为主分类号的BTK激酶抑制剂PCT化合物专利年度申请量变化趋势如图2所示。

②C07D401/14

24件专利以此为主分类号。该分类号具体代表：含有3个或更多个杂环的杂环化合物，而且以氮原子作为仅有的杂环原子，至少有1个环是仅含有1个氮原子的六元环。