《自然》：重大突破！糖尿病患者为什么易得癌？二甲双胍为什么能帮糖尿病患者防癌？复旦科学家揭秘背后分子机制

早在上个世纪初，就有医生注意到糖尿病患者似乎更容易患癌症。不过它们之间微弱的相关性，在1959年被哈佛医学院的ElliottP.Joslin用一篇发表在NEJM上的论文终结了，“没有足够的证据表明糖尿病与癌症之间有正相关性”[1]。

好在没过多久，基于人群大样本的研究给“糖尿病与癌症之间有正相关性”提供了充足的证据[2-4]。

这些流行病学研究显示：2型糖尿病患者肝癌、胰腺癌和子宫内膜肿瘤的发病率为一般人的2倍，结直肠癌、肾脏肿瘤、膀胱癌和乳腺癌的发病风险为一般人的1.2～1.5倍[5]。

据世界卫生组织统计，2014年全球糖尿病患者人数高达4.22亿[6]。因此找到糖尿病与癌症相关性背后的原因迫在眉睫。

虽然大部分人都能想到高血糖可能是幕后黑手，但是高血糖究竟如何诱发癌症，目前还不清楚。

今天，复旦大学生物医学研究院石雨江教授课题组在顶级期刊《自然》发表重要研究成果，他们发现，高血糖搞乱了癌症相关基因的“开关”状态，导致细胞生长失控；此外，他们还解释了“神药”二甲双胍能抑制肿瘤生长的原因[7]。

康奈尔大学在读博士、哈佛大学研究员吴镝和复旦大学-哈佛大学联合培养博士胡笛承担了大部分工作，与复旦大学博士、哈佛大学医学院博士后陈浩，以及复旦大学附属中山医院肝脏外科主任医师、哈佛大学高级访问学者施国明为共同第一作者[8]。

正如前文所言，虽然大家都猜测糖尿病患者易患癌的可能原因是高血糖，但究竟如何去证实是个大问题，毕竟没什么好的线索可循。

那该咋办？

咋办？！从自己最擅长的领域着手呗。

石教授是表观遗传学领域的高手。那就先分析分析正常人和糖尿病患者外周血单核细胞（PBMC）基因组在表观遗传学上有啥差异。

先得稍微介绍下背景。在表观遗传学领域，有个非常重要的蛋白，它叫TET2，这个蛋白是DNA去甲基化过程中的一种重要的酶，负责把DNA上的5-甲基胞嘧啶（5-mC）转化为5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC）。

这个过程有多重要呢。大量的研究已经证实，DNA里的5-hmC减少是癌症的标志之一[9，10]。

由此可见，这个TET2突变不得，5-hmC减少也是非常糟糕。

再来说石教授团队的发现。

其实一开始的时候啊，他们认为糖尿病患者DNA里面的5-hmC应该是变多的，因为血糖的一种代谢产物恰恰是TET2把5-mC转化成5-hmC所必需的。

没成想，分析结果与他们的预期完全相反。

与健康人相比，糖尿病患者DNA里面的5-hmC显著下降。而且，高血糖与5-hmC下降之间的相关性也强的让研究人员咋舌。

虽然一开始猜错了。但是这个完全相反的结果，却让他们窥探到了糖尿病患者更容易患癌症的原因。

前面我们已经说过，5-hmC下降是癌症的标志之一，而糖尿病患者DNA里面的5-hmC恰恰就下降了，而且是很显著的下降了。

要知道，葡萄糖自身肯定是没有办法把DNA里的5-hmC的水平拉下去的，他们唯一能想到的是：高血糖肯定是通过什么方式把TET2办了。

于是他们又分析了在高血糖水平下TET2的mRNA水平和蛋白水平。结果又让人很意外，TET2在蛋白水平大幅下降了，但是在mRNA水平上竟然是正常的。这就说明，高血糖没有影响到TET2基因的转录，是影响了TET2蛋白的半衰期啊。即，在高血糖水平下，TET2蛋白应该是变得不稳定，降解速度加快了。

到这里就有意思了。因为早在2012年，哈佛大学张毅教授实验室就发现，TET蛋白的稳定性受胞内半胱氨酸蛋白酶calpains的调控[11]，而蛋白质磷酸化后能够保护其不受calpains的切割。

这就意味着，高血糖可能通过某种方式，把TET2蛋白的磷酸化水平降低了，导致TET2蛋白就被calpains降解了。

因此他们得找一个既能感受葡萄糖水平，又有磷酸化能力的激酶。他们很快发现，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）就是。AMPK是细胞内重要能量的感受器，能够感知体内葡萄糖的水平，并且敏感度非常高[12]。

AMPK究竟能不能把TET2蛋白磷酸化呢。研究人员赶紧分析了TET2蛋白，很快就找到了S99号位确实能被AMPK磷酸化。

紧接着，他们分析了高糖和低糖条件下培养细胞的AMPK活性，以及TET2蛋白的含量。发现在正常浓度葡萄糖的水平下，AMPK活性较高，TET2蛋白的水平也正常。

而一旦切换到高浓度葡萄糖的水平下，AMPK活性就下降，TET2蛋白的水平也降低。此时在培养液中加入能激活AMPK的二甲双胍，可以发现AMPK活性上升，TET2蛋白S99号位磷酸化增加，TET2蛋白增加，5-hmC水平也大幅上升。后续其他方法的补充验证，也得到了同样的结论。

那么，高血糖引起的5-hmC水平降低，真的也与癌症有关吗？

就差这最关键的一步，整个链条就打通了。

实际上，研究人员在前面分析高浓度葡萄糖对5-hmC水平影响的时候，也同时分析了在正常浓度和高浓度葡萄糖条件下，细胞基因表达水平的差异。他们发现有30217个区域的5-hmC水平区域在两种葡萄糖浓度下表现出差异，80%在正常葡萄糖浓度下是增加的。其中，65.4％的5-hmC水平差异出现在基因区域。而且这里面的很多基因是与癌症或者癌症的相关路径强烈相关的。

正常葡萄糖浓度与高葡萄糖浓度条件下部分基因的表达差异

接下来研究人员又选取了585个在正常葡萄糖与高浓度葡萄糖下差异表达，且与多种癌症相关的细胞周期基因。在这些基因中，他们发现在高浓度葡萄糖条件下，抑癌基因表达量下降，促癌基因表达量上升。

最后，研究人员通过肿瘤模型和AMPK激活剂二甲双胍证明了上述发现。同时也证明通过调节AMPK-TET2-5hmC通路抑制肿瘤生长，应该是二甲双胍在糖尿病患者中防癌、抗癌的方式之一。

至此，高血糖与癌症之间的关系，终于通了。

总的来说，这个研究真的很精彩。进一步明确了糖尿病与癌症之间的关系，对于糖尿病患者癌症的预防有重要的意义。

毕竟，在2017年6月，中国科学家在JAMA上发表的论文显示，2013年中国成人的糖尿病患病率为10.9%，糖尿病前期在成人中比率是35.7%[13]。近一半的中国成年人存在血糖偏高的问题。

不过，话又说话来，本研究并不能成为糖尿病患者服用二甲双胍预防癌症的证据。这个还需要临床研究去证实，不过目前已经有很多相关的临床研究正在开展中，我们不会等待太久。

但有一点我们可以做到，那就是：少摄入糖分，保持体内血糖始终维持在较低水平，就可以减少对AMPK蛋白激酶的抑制频率，提高TET2蛋白的稳定性，升高5hmC水平，对防治部分肿瘤依然有着积极作用[8]。