中青年呼吸学者论坛传递国际呼吸最近进展

一年一度的中青年呼吸学者论坛是国内呼吸病学界中青年学者高学术水平和规格的学术会议，也是展示呼吸病学最新研究成果、推动学科全面发展的重要平台之一。经过15年的时间，已成为有重要影响力、中青年呼吸同道广泛参与的业界盛会。本届论坛上，来自美国、荷兰、希腊的呼吸专家带来哮喘、肺炎、肺纤维化等领域的国际最新资讯。

磷酸酯酶：肺部疾病研究的新视角

美国布朗大学朱舟教授指出，磷酸酯酶多达200余种，主要分为PTP、PPP、PPM、HAO、LP和MUOT。其中的一种磷酸酯酶是SHP-1，它由hcp基因编码，对一系列的生长因子及细胞因子的信号通路起负性调节的作用。它的的主要作用机制为活化的SHP-1会结合到它的靶向蛋白上，使磷酸化的酪氨酸去磷酸化。

朱教授表示，SHP-1和很多疾病的发生发展密切相关。许多研究提示，SHP-1在某些肿瘤细胞中的表达减少可能与肿瘤抑制机制有关，在多发性硬化患者的PBMC中SHP-1的表达同样减少，以及SHP-1还能调节支气管黏蛋白的产生，另外SHP-1还能调节上皮和非上皮（如成纤维细胞）细胞的过敏性炎症反应的发生等。

而在小鼠体内，该基因的缺失会导致包括肺炎在内的一系列全身性疾病。朱教授指出，在SHP-1缺失的mev小鼠中，肺炎会自发发生并不断进展，表现为巨噬细胞、淋巴细胞以及嗜酸细胞中的Th2细胞因子IL-4、IL-5和IL-13，嗜酸细胞活化趋化因子以及单核细胞因子-1显著增加。以及由于黏液素基因的表达上调导致的粘液增生，由于TGF-β的上调导致的上皮纤维化和实质纤维化，气道阻力和高反应性增加，并表现为依赖于IL-13和STAT6。在mev+/-小鼠中，博来霉素会诱导肺部炎症以及肺部纤维化。在WST-1增殖试验中，发现SHP-1能抑制成纤维细胞的增殖。在Scratch试验中，全敲小鼠相比野生型小鼠伤口愈合更快。而WB试验结果说明，在敲除小鼠中，p-STAT3、p-AKT、E-cadherin的表达均增多，提示了纤维化的加重。

气道上皮在哮喘发生发展中的重要作用

气道上皮构成包括基质细胞、纤毛上皮细胞、杯状细胞等，在生理条件下形成呼吸系统第一道防线，抵御各种外来微生物，过敏原，污染颗粒等入侵。荷兰莱顿大学PieterHiemstra教授指出，气道上皮损伤和功能失调是哮喘发生的一个重要特征，伴随适应性免疫功能失调。

Pieter教授的前期研究显示鼻病毒感染能够增加儿童哮喘发生风险，且和哮喘加重正相关，其中鼻病毒感染导致气道上皮损伤是关键的发病机制。有趣的是，传统农场环境中成长的儿童哮喘发生减少。Pieter教授猜测这可能和农场环境中接触生牛奶，粉尘暴露等因素有关。

基于这样的猜测，Pieter教授团队用了小鼠鼻病毒感染模型结合气道上皮细胞功能修复等实验进行了探索和验证，最终证实农场环境中的粉尘能够降低病毒复制速度并减轻鼻病毒感染气道上皮效率，从而增强气道上皮屏障功能，并能促进吸烟等原因所致气道上皮损伤之后的修复环节。后续的实验发现，TLR2和MyD88通路是关键机制，相关小分子药物可以有效增强上皮屏障功能。此外，农场环境下的粉尘还能通过选择性增加抗病毒基因表达来发挥作用。相关研究于2018年发表在《JAllegyClinImmunol》上。

呼出气生物标记物实现哮喘的精准分型

哮喘是一种复杂的疾病，根据粒细胞的类型及有无分为嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型、混合细胞型和无颗粒细胞型哮喘。希腊国立卡波蒂斯坦大学PolyxeniNtontsi博士介绍，哮喘的生物学标记包括：呼出气一氧化氮（FeNO）、呼出气温度（EBT）、呼出气冷凝物（代谢物、LTR、PG、pH）以及诱导痰中的白介素、蛋白质和细胞分型。相关研究报道炎症导致血流加快、血管通透性提高，进一步导致EBT升高，而在一些未控制的哮喘患者呼出气温度升高，但是关于重症稳定型哮喘并未有相关研究。EBT是一个很容易检测的指标，研究将EBT检测应用于重症哮喘的监测是一个很好的方向。

基于这些假设，Polyxeni博士研究了EBT与哮喘严重程度和肺部炎症指标的相关性。研究发现，EBT可以预测哮喘的严重性，哮喘患者EBT与肺内血管内皮生长因子（VEGF）表达呈正相关，重症哮喘者肺内的VEGF的表达均有显著增高，但是EBT无法预测哮喘患者炎症细胞的亚型。

在哮喘的四种亚型中，无颗粒细胞型哮喘与其他类型的哮喘有什么不同吗？Polyxeni指出，在临床特征中，无颗粒细胞型哮喘的患者通常保留较好的肺功能，重症哮喘常常发生在嗜酸粒细胞性哮喘以及混合型细胞哮喘中。在上述生物标记物中，FeNO以及ECP的表达在嗜酸性粒细胞型哮喘和混合型哮喘中表达更高，而IL-8的表达在中性粒细胞性哮喘和混合细胞型哮喘中表达更高，Polyxeni总结到，与其他类型的哮喘相比，无颗粒型细胞型哮喘更易于临床诊治，这种类型的哮喘保留有较好的肺功能，肺部炎症较少，在重症哮喘中所占比例也更低。但是有着重症哮喘表现的无颗粒细胞型哮喘结构细胞的功能有无变化目前还并未研究清楚。

Polyxeni表示，无粒细胞型哮喘的重症患者是否存在结构细胞功能的损害？对于这组人群，能否找到针对这些损伤的结构细胞的靶点，从而为这部分患者的治疗找到可行的方案，该方向值得进一步研究。