免疫系统可以识别并消除癌细胞,但会受到抑制性受体和配体的影响。机体在正常情况下,免疫检查点可以通过调节自身免疫反应的强度来维持免疫耐受,然而机体在受到肿瘤侵袭时,肿瘤细胞通过异常激活免疫检查点,抑制机体对肿瘤细胞免疫监视和清除,实现肿瘤细胞的增殖和逃逸。阻断免疫检查点的药物,可以解除肿瘤对免疫的抑制,调动或者激发机体自身的免疫功能,进而帮助患者抑制、杀伤肿瘤细胞。
近年来,以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点阻断剂在市场上掀起了巨大风浪,仍有许多处在临床试验的免疫检查点抑制剂,不为我们熟悉,下面着重介绍LAG-3抑制剂。
LAG-3(Lymphocyte-activation-gene-3)是一种由LAG-3基因编码的,主要表达在活化的T细胞、NK细胞、和浆细胞样树突状,具有T细胞功能调节功能的细胞表面分子蛋白。于1990年被发现,2007年第7届国际人类白细胞分化抗原专题会议命名为CD233。
LAG-3的主要配体是MHCII,它以CTLA-4和PD-1相似的方式负性调节T细胞的增殖与活化,也有研究表明它在抑制调节性T细胞功能中发挥作用,维持CD8T细胞处于耐受性状态的作用等。临床前研究显示,抑制LAG-3能够让T细胞重新恢复细胞毒性作用,从而限制肿瘤的生长,成为许多制药公司肿瘤免疫疗法的靶点,目前涉及LAG-3临床开发主要用三项。
1IMP321
IMP321由PrimaBioMed开发的大分子抗癌化合物,是可溶型的LAG-3,主要用于增加免疫系统对肿瘤的反应,IMP321有两种临床用途,一种是“低剂量”(例如250mg)作为癌症疫苗的佐剂,另一种是“高剂量”(如12次注射,每次6mg)作为一线“化学-免疫疗法”,但IMP321却没有免疫原性的(临床试验中没有检测到anti-IMP321抗体)。
在2000-2008年,主要进行了本药的临床前研究,2005年起逐渐走向了临床的研究。目前PrimaBioMed有两项IMP321在研的临床项目,分别是(1)与紫杉醇联合应用于HER2阴性转移性乳腺癌患者的随机双盲安慰剂对照研究,该II期临床试验招募241例患者,预计于2019年6月结束,2020年12月完成主要研究报告;(2)与Keytruda(Pembrolizumab,PD-1抑制剂)合用治疗不可切除或转移性黑色素瘤的I期试验,用以评估IMP321安全性和可能的协同PD-1抑制剂的作用,本试验预计于2018年6月结束,12月提交主要的研究报告。
尽管还没有进一步的报告数据公布,但早在2015年5月下旬,PrimaBioMed已经提交了一份关于使用IMP321与免疫检查点抑制剂联合使用的临时专利申请,其后的临床前工作显示出联合给药具有更高的有效率,这些似乎也在暗示IMP321临床效果和前景。
2BMS-986016
研究和评估BMS-986016剂量的I期试验,单独应用或与Opdivo(nivolumab,PD-1抑制剂)联合用于治疗多种癌症,部分结果表明BMS-986016可能具有干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力,同时根据BMS网站的数据显示用于黑色素瘤、实体瘤的I/IIa临床试验和慢性淋巴细胞白血病的I临床试验在进展中。
3GSK2831781
GSK2831781是葛兰素史克(GSK)研制的一种抗自身免疫性疾病的单克隆抗体,靶向病变器官部位积累LAG-3活化T细胞,通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC,antibody-dependentcellularcytotoxicity)和补体依赖性细胞毒性反应(CDC,complement-dependentcytotoxicity)破坏这些活化T细胞,从而使它们从体内消耗殆尽。在2011年5月刊登在ClinicalandExperimentalImmunology的文章报道了Nantes团队的研究,“GSK2831781在灵长动物模型上结核菌素诱导的IV型超敏模型上,可以抑制Th1诱导的皮肤炎症”,这提示GSK可以将GSK2831781应用在银屑病的治疗上。
在2015年初,GSK2831781的进行了第一个针对银屑病患者和健康人的随机的,双盲,安慰剂对照和单次剂量一期临床试验。该试验招募约67名受试者,其中一半健康者,一半斑块性银屑病患者。除了评估安全性和耐受性之外,该研究还将调查行动机制和临床终点。该实验已于2018年2月完成。进一步的数据还有待披露。
结语
目前,针对免疫检查点阻断的药主要是PD-1/PD-L1为主,国内也有多家药企宣布了相关的临床试验,但其他免疫检查点如LAG-3,IDO抑制剂、CD137、CD134等,这些都是我们可以开拓新的方向。同时目前主要研究都集中在单克隆抗体的研发,而关于免疫检查点阻断的小分子化学药物报道不多,考虑到小分子在药物动力学性质方面的众多优点,在单一疗法和其它组合方案里表现出的更大灵活性,可为患者和医生提供一个新的治疗选择。
本品为免疫增强剂,用于细胞免疫功能受抑制的患者反复发作的上、下呼吸道感染、中耳炎、泌尿系感染和妇科感染。用以减少急性发作的次数,缩短病程,减轻发作的程度;也可作为急性感染时抗生素的辅助用药。
健客价: ¥20用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗;本品可用于湿疹、血小板块减少、多次感染综合症、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥36FARXIGA是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂适用在有2型糖尿病成人中作为辅助饮食和运动改善血糖控制。
健客价: ¥2191、用于慢性乙型肝炎患者。 2、各种原发性或继发性T细胞缺陷病。 3、某些自身免疫性疾病。 4、各种细胞免疫功能低下的疾病。 5、肿瘤的辅助治疗。 (详见包装内部说明书)
健客价: ¥15阿司匹林对血小板聚集的抑制作用,因此阿司匹林肠溶片适应症如下:降低急性心肌梗死疑似患者的发病风险预防心肌梗死复发中风的二级预防降低短暂性脑缺血发作(TIA)及其继发脑卒中的风险降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险动脉外科手术或介入手术后,如经皮冠脉腔内成形术(PTCA),冠状动脉旁路术(CABG),颈动脉内膜剥离术,动静脉分流术预防大手术后深静脉血栓和肺栓塞降低心血管危险因素者(冠心病家族史、
健客价: ¥17.8用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗;本品可用于湿疹、血小板块减少、多次感染综合征、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥24用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗剂;本品可用于湿疹、血小板减少、多次感染综合征、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥39用于因自身免疫功能低下而引起的各种疾病,并用于慢性病毒性肝炎、保肝治疗;也可以作为肿瘤化疗辅助药物。
健客价: ¥80配合欧姆龙血糖仪一起使用测量血糖。
健客价: ¥591.适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应,也适用于预防及治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应(GVHD) 2、经其他免疫抑制剂治疗无效的狼疮肾炎、难治性肾病综合征等自身免疫性疾病。
健客价: ¥230应用其较强的免疫抑制作用,治疗各种变态反应性炎症、各种自身免疫性疾病。
健客价: ¥46.5主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病,严重的支气管哮喘,皮炎等过敏性疾病,溃疡性结肠炎,急性白血病,恶性淋巴瘤等。此外,本药还用于某些肾上腺皮质疾病的诊断——地塞米松抑制试验。
健客价: ¥6(1)异烟肼与其它抗结核药联合,适用于各型结核病的治疗,包括结核性脑膜炎以及其他分枝杆菌感染。 (2)异烟肼单用适用于各型结核病的预防: ①新近确诊为结核病患者的家庭成员或密切接触者; ②结核菌素纯蛋白衍生物试验(PPD)强阳性同时胸部X射线检查符合非进行性结核病,痰菌阴性,过去未接受过正规抗结核治疗者; ③正在接受免疫抑制剂或长期激素治疗的患者,某些血液病或网状内皮系统疾病(如白血病
健客价: ¥29本品适用于以下真菌病:全身性念珠菌病,包括念珠菌血症、播散性念珠菌病及其他形式的侵入性念珠菌感染,如腹膜、心内膜、肺及泌尿道感染。也可用于恶性肿瘤、重症监护患者、接受放疗、化疗或免疫抑制剂治疗。
健客价: ¥8用于因自身免疫功能低下而引起的各种疾病,并用于慢性病毒性肝炎、保肝治疗;也可以作为肿瘤化疗辅助药物。
健客价: ¥45用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗;本品可用于湿疹、血小板减少、多次感染综合症、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥20清洁护理。
健客价: ¥5本品与皮质类固醇和/或其它免疫抑制剂及治疗措施联用,可防止器官移植(肾移植、心脏移植及肝移植)病人发生的排斥反应。并可减少肾 移植患者对皮质类固醇的需求。通常本品与皮质类固醇和/或其它免疫抑制剂及治疗措施联用或单独使用,对下列患者的治疗可取得临床疗效(包括皮质类固醇减量)。严重的类风湿性关节炎;系统性红斑狼疮;皮肌炎;自身免疫性慢性活动性肝炎;自发性血小板减少性紫癜。
健客价: ¥308用于治疗某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染;对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂;免疫缺陷病。
健客价: ¥12.8(1)全身性念珠菌病:包括念珠菌血症、播散性念珠菌病及其他形式的侵入性念珠菌感染,如腹膜、心内膜、肺及泌尿道感染。也可用于恶性肿瘤、特殊监护病人、接受放、化疗或免疫抑制剂治疗或受到其它易致念珠菌感染的因素作用的患者。? (2)隐球菌病:包括隐球菌性脑膜炎及其他部位(如肺、皮肤)的隐球菌感染。可用于免疫功能正常患者、艾滋病人及器官移植或其他原因引起免疫功能抑制的患者。艾滋病人可服用本品维持治疗
健客价: ¥18有提高人体免疫功能,保护骨髓和肾上腺皮质功能;用于各种疾病引起的虚损;配合手术、放射线、化学治疗,促进正功能的恢复。
健客价: ¥28有较理想抑制排斥反应疗效和药物耐受性,提高肾移植患者接受免疫抑制剂治疗的依从性,减少因药物副作用而导致的移植物功能丧失。可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用。
健客价: ¥880用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗;本品可用于湿疹、血小板块减少、多次感染综合征、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥191.佝偻病和软骨病。2.肾性骨病。3.骨质疏松症。4.甲状旁腺功能减退症。
健客价: ¥16