哪有这样当爹的！爸爸竟然把“垃圾基因”中70%与自闭症有关的结构突变传给了孩子

不得不说，在探索自闭症的基因上，我们目前还是很失败。我们没能找到任何一个明确导致自闭症的基因突变。

在过去的十年里，科学家们已经发现了数百种与自闭症有关的基因，它们的突变会影响大脑的发育，增加自闭症的风险。这些基因主要来自DNA中直接编码蛋白质的部分，它们直接导致了25%的自闭症病例。

然而人类的基因组真的是很大，三十亿个碱基对，这么长的DNA链中，实际上只有2%会明确编码蛋白质，剩下的98%被称为非编码DNA，一度被认为毫无功能，是基因组中的“垃圾基因”。

现在科学家证实了，这些“垃圾基因”也不是全无影响！本周发表在《科学》杂志上的一项最新研究表明，非编码DNA的突变也对自闭症的产生具有影响，而且令人惊讶的是，这种变化的遗传更多是来自于父亲的！这项研究来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校JonathanSebat教授团队，这位大牛致力于神经精神疾病的分子基础研究，是测序与自闭症领域的专家。

对自闭症的基因研究一直都集中在与编码蛋白相关的“新生突变（denovomutation）”上，指的是个体自发产生的基因突变，而非来自父母。研究它们也是有道理的，这类新生突变纵然不多见，却是自闭症的主要影响因素，会导致25%-30%的病例。

现在我们知道，非编码区并不是冗余不做事的，它包括了很多具有转录调节功能的原件，包括我们今天要讲的顺式调节原件（CRE）——这个名字有些陌生，换个名字大家可能会更熟悉，增强子、启动子、沉默子，这些就是所谓的顺式调节原件了。它们能够调节附近的基因表达，是遗传调控网络的重要组成部分呢。而这么重要的DNA，在一直以来的研究中都是被忽略的。

Sebat教授和他的同事们对这些非编码DNA特别感兴趣。考虑到在全基因组范围内，那么多的单碱基突变中找到非编码DNA的突变确实有点难了，目前的技术还不成熟，研究者们决定把目光放到DNA原件的结构突变上。

所谓结构突变（SVs）指的就是染色体的缺失、重复、插入、倒置这些变化，它们也比单碱基突变更容易导致对转录调控功能的影响。

在HumanLongevity与Illumina两家著名测序公司的协助之下，研究者们对829个家庭进行了全基因组测序（WGS），每个家庭至少有一名自闭症患儿，测序对象还包括他们的兄弟姐妹和双亲。最终测序结果包括了880名自闭症患者，和630名健康的他们的兄弟姐妹。这些自闭症患者都已经排除了新生突变的影响，以保证对CRE-SVs分析的敏感性。

用专业软件[5]进行分析之后，研究者们发现，每个个体平均具有3746个结构突变，这也是实在太多了，所以研究者进行了进一步的筛选，找出了那些“如果突变，造成的影响可能更大”的区域。解释一下就是，这些区域在大部分人的基因组中都是比较保守的，很少发生突变，那么它们一旦突变，造成的变化更可能有害。这些被筛选出来的区域，包括能够影响大脑发育过程的关键基因的调控位点。

对结果的分析让研究者大吃一惊！这些来自非编码区的结构突变，对自闭症也是有影响的，这不出研究者的意料，令人吃惊的是，这些有影响的结构突变，遗传上更多是来自于父亲的！

让我们来看一下数据。来自母亲的结构突变遗传率在47.7%，接近50%，这是很合理的，毕竟讲道理，生殖细胞嘛差不多是体细胞的一半。但是来自父亲的结构突变遗传率竟然达到了70.9%！这可不是一点点实验误差能够解释得了的了。

随后研究者在另外一个无关的队列中对这种联系进行了验证。这个队列包含1171个家庭，共计测序了6105个人。分析结果同样显示，与自闭症相关的结构突变更多地来自于父亲！

不过验证队列的数据与原始队列略有差异，这里父源结构突变的遗传率达到了59.6%，比70.9%要少一些。研究者认为，一方面是队列之间必然存在差异，另一方面原始队列排除了新生突变的影响，数据略高也是比较正常的。

共计2600个家庭，9274人的全基因组数据充分说明，自闭症与来自父亲的CRE-SVs具有显著的关系！

这些结构突变影响很多关键基因的活性，例如CNTN4，LEOP1，RAF1和MEST。就说说LEO1吧，它是一种明确与自闭症有关的基因，其他研究已经观察到自闭症中存在LEO1的两种功能缺失型突变了[6,7]。

总的来说，研究者认为遗传的顺式调控元件结构突变将导致0.77%的自闭症病例，编码区的结构突变会导致1.21%的病例。另外，虽然本研究中没有观察到非编码区结构突变的新生突变，但是研究者认为，这种情况只是极其罕见，我们并不能够排除它对自闭症发展的影响。

以往，研究者们都是倾向于认为自闭症的遗传因素是更多来自母亲的。因为女性的自闭症发病率较低，所以或许在携带同样遗传因素的情况下，或许女性对这些“疾病基因”的耐性要更强一些，不过获得了她遗传基因的儿子就会较容易发病了。实际上，以往对于编码区新生突变的测序研究结果也是符合这个想法的。

但是这项研究的结果又是怎么回事呢？来自父亲的“垃圾基因”竟然对自闭症会有这么大的影响！

对于这个令人意外的结果，研究者们也给出了一些猜测。他们认为，自闭症的遗传模型可能远比我们想像的要复杂，他们提出了一种新的模型——自闭症的遗传风险是来自两个方面的，一方面是来自母亲的编码区突变，这部分具有较大的影响；另一方面是来自父亲的非编码区突变，这部分的影响较前者小一些，并且与前者结合在一起的时候表现出对自闭症的明显影响。

不管怎么说，从这项研究结果来看，我们再也不能忽视非编码DNA啦，它们也是很重要的，并不是“垃圾基因”呀~