抗流感病毒药物

今年年初全球流感爆发，日本Shionogi的新型抗流感病毒药物Xofluza（Baloxavirmarboxil)仅四个月就获批上市，小编借此梳理一下抗流感病毒的药物及其进展。??［只需吃一次，24小时内杀死流感病毒，抗流感特效药上市］

背景介绍

流感病毒由脂双分子层和蛋白质外壳（envelop)和反义RNA组成。外壳蛋白主要包括凝血素HA和神经氨酸酶NA，这两种蛋白又各自有不同的亚型，可用来区分流感病毒种类，如H1N7，H1N5等。反义RNA携带11种基因：血凝素（hemagglutinnin,HA)、（neuraminidase，NA)、（matrix1，M1)、（matrix2，M2)、（nucleoprotein，NP)、非结构蛋白1(non-structuralprotein1,NSP1)、非结构蛋白2(non-structuralprotein2,NSP2或者出核蛋白NEP)、聚合酶蛋白（PA）、基础聚1（polymerasebasicprotein1,PB1）、基础聚合酶2（polymerasebasicprotein2,PB2）。

病毒复制过程：

病毒与宿主细胞膜表面受体结合，被吞入endosome进入宿主细胞，由于endosome的PH值较低（5-6）导致病毒HA0蛋白结构发生改变，导致HA2fusion肽段暴露嵌入endosome膜，并打开M2离子通道，讲病毒的vRNP释放进入细胞质。vRNP包含NP,PA,PB1,PB2蛋白和反义RNA，这些蛋白中都有细胞核定位信号（NLS）。vRNP进入细胞核之后首先需要将反义RNA转换成正义RNA，形成cRNP,再以此作为模板进行复制形成vRNP。同时vRNP的另一个重要任务是转录生成mRNA，病毒自带的RNA-依赖型RNA聚合酶（RdRp）用自带的RNA作为引物，RdRp由PA,PB1和PB2结构组成。但用于翻译的病毒mRNA没有5’帽子，这时RdRp中PB1与宿主细胞mRNA的5‘端的甲基化帽子结合，由具有核酸内切酶功能的PA进行剪切。病毒进一步抢占宿主细胞的剪切机器对自己的基因进行剪切拼接，从而产生M2，NEP。携带反义RNA的vRNP通过CRM1依赖的通路出细胞核。病毒颗粒的囊泡来自由极性细胞的表层(如上皮细胞分为apicalside和basallayerside)，主要蛋白有HA,NA和M2。病毒的HA与宿主细胞膜表面的唾液酸相连接，神经氨酸酶以唾液酸为作用底物催化唾液酸水解，释放病毒。又开始下一轮侵染。

已成药的经典靶点

早期的抗流感药物主要集中在三个靶点，分别对应病毒侵染到离开宿主细胞过程中的三个重要步骤。

M2离子通道抑制剂，阻止病毒从endosome进入细胞质：金刚烷胺amatadine，甲基金刚烷胺Rimantadine。

聚合酶抑制剂，阻止病毒复制：法匹拉韦favipira。

神经氨酸酶NA抑制剂，阻止病毒离开细胞：奥司他韦oseltamivir，扎那米韦zanamivir,laninamivir，帕那米韦paramivir。

中国市场主要是被金刚烷胺、甲基金刚烷胺及奥司他韦占据。由于M2蛋白转膜区的突变（涉及26、27、30、31和34位），使阻断剂金刚烷胺和甲基金刚烷胺在体内外均可迅速产生耐药。奥司他韦相对高效低毒，正在慢慢取代金刚烷胺市场。预计2017年东阳光药（港股HK1558）的奥司他韦（可威）销售额有13-14亿人民币，2018年初爆发的流感使其今年Q1销售额可能已经达到2017年下半年的水平。但病毒也会对奥司他韦产生耐药性，由BiotaPharmaceuticals和DaiichiSankyo公司研发的Laninamivir就是用于治疗对奥司他韦具有抗药性的流感病毒感染，目前还没有在中国上市。

新的热门研发位点：RdRp(PA-PB1-PB2)

PdRp目前是抗流感病毒药物研发中相对较新的一个点，分为两个策略。一是就这三个蛋白结构（PA,PB1,PB2)的不同功能来划分,如阻断PB2与宿主细胞的mRNA结合位点，阻断vRNA的结合位点，抑制PA的核酸内切酶活性位点等。二是基于PdRp需要三个蛋白结构相互连接配合才能完成复制、转录及复制-转录两个过程的切换，抑制PA、PB1、PB2之间的interface也是一个很好的策略。

除了Xofluza之外，由Vertex研发的VX787在2013年就进入二期临床试验，机制是通过吲哚基团与第323位的苯丙氨酸形成π-stacks（两个苯环平行堆叠），占据PB2帽子结合位点从而阻止病毒mRNA的转录。2014年转手给Janssen，小编暂时没有查到音讯。