今年的主题是创新与发展，大家为什么这么说？

“创新和发展为心血管病患者带来了实实在在的益处，而作为医疗专业人员及心血管团队成员的ACC委员们有必要积极从自身做起促进领域发展和创新。”在美国心脏病学学会年会（ACC）上，大会主席MaryN.Walsh表示。2018年3月10~12日，67届ACC年会在美国佛罗里达州奥兰多召开。

ODYSSEYOutcomes研究证实

PCSK9抑制剂Alirocumab显著降低全因死亡风险

ACC年会上公布了ODYSSEYOutcomes研究结果。结果显示，接受他汀治疗的急性冠脉综合征（ACS）患者使用PCSK9抑制剂alirocumab将低密度脂蛋白（LDL）水平降至极低水平，可降低患者的主要不良心血管事件和全因死亡风险。

研究介绍

ODYSSEYOutcomes研究旨在考察在最大剂量他汀治疗基础上，PCSK9抑制剂Alirocumab强化降低胆固醇对ACS患者的心血管预后的影响。

研究采用多中心、随机分组、双盲、安慰剂对照设计，在57个国家（包括中国）共1315个研究中心，纳入了已接受阿托伐他汀40~80mg或瑞舒伐他汀20~40mg或最大耐受剂量他汀及联合其它降脂治疗下，LDL-C≥70mg/dl（1.8mmol/L）或非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）≥100mg/dl(2.6mmol/L)的ACS患者18924例，其中心梗83%，不稳定心绞痛17%。

经2~16周高强度他汀药物的导入治疗期后，符合研究入组条件的受试患者按1:1被随机分入皮下注射Alirocumab和安慰剂治疗组。治疗起始剂量为75mg/2w，所有患者每12周接受1次健康评估和实验室检查。若LDL-C＞50mg/dL,则上调Alirocumab至150mg/2w；若LDL-C＜15mg/dL则停注射研究药物或将剂量从150mg/2w降低至75mg/2w，以期将LDL-C控制在25~50mg/dL的目标范围。

随机分组时89%的患者接受高强度他汀治疗，30%患者接受中等强度他汀治疗。中位基线LDL-C水平为87mg/dl，非高密度脂蛋白胆固醇115mg/dL。

研究主要终点为从随机分组到发生首次冠心病死亡，非致死性心梗，致死性或非致死性卒中或不稳定心绞痛入院的时间。关键次要终点为从随机分组到主要冠心病事件（冠心病死亡、非致死性心梗、不稳定心绞痛住院、因缺血加重而行冠脉介入治疗或冠脉旁路移植术）的时间；从随机分组到发生任一冠心病事件的时间；从随机分组到发生任何心血管事件（任何心血管性死亡、非致死性冠心病事件、非致死性卒中）的时间；从随机分组到发生全因死亡、非致死性心梗、非致死性卒中的时间；从随机分组到发生死亡（全因死亡）的时间。

ODYSSEYOutcomes研究结果显示，在平均2.8年的随访期间，Alirocumab可使LDL-C下降50%，且在研究过程中保持稳定的降胆固醇效能。

安慰剂组和Alirocumab组主要终点事件发生率在分别为11.1%和9.5%（HR0.85,95%CI0.73~0.94，P=0.0003），关键次要终点事件中，冠心病事件发生率14.3%和12.7%（HR0.88,95%CI0.81~0.95，P=0.001）；心血管事件发生率15.6%和13.7%（HR0.87,95%CI0.81~0.94，P=0.0003）；死亡+心梗+缺血性卒中发生率11.9%和10.3%（HR0.86,95%CI0.79~0.93，P=0.0003）；全因死亡率分别为4.1%和3.5%（HR0.85,95%CI0.73~0.98，P=0.026）。

在强化他汀治疗的基础上，与安慰剂相比，Alirocumab75~150mg/2w治疗分别降低主要终点事件15%（P=0.0003）,同时显著降低死亡+心梗+缺血性卒中事件14%（P=0.0003）以及全因死亡风险降低15%（P=0.026），与此同时，分别降低非致死性心梗和缺血性卒中14%（P=0.006）和27%（P=0.01）。

研究预先设定的亚组分析结果显示，Alirocumab强化降低胆固醇后的心血管保护作用与受试患者的性别、年龄、所在国家地区以及ACS起病至随机分组的时间无关，但基线LDL-C水平（主要终点事件风险及死亡风险）可能影响Alirocumab临床治疗获益的大小，基线LDL-C＞100mg/dL的患者从Alirocumab治疗中的获益更大，其中主要临床终点事件发生率显著降低24%（11.5%和15.9%）。冠心病死亡、心血管死亡以及全因死亡分别降低28%、31%和29%（P均＜0.05）。

图4.Alirocumab对基线LDL-C较高（MACE和全因死亡风险较高）人群的治疗获益尤为显著

随着治疗随访时间的延长，Alirocumab的心血管保护作用愈发显著。Alirocumab还显示出了显著优越的安全性和耐受性，任何不良反应、严重不良反应、肝酶和肌酶异常发生率、注射部位反应及总体过敏反应率、白内障、新发糖尿病、神经认知功能及出血性卒中事件等的发生率，均与安慰剂组相似。

Alirocumab的安全性

专家点评

复旦大学附属华山医院心脏科李勇教授表示，ODYSSEYOutcomes研究结果与FOURIER研究结果交相辉映，完全确立了全人源化PCSK9单抗药物在心血管病极高危人群中防治动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的历史地位和现实意义。

李教授表示，研究印证了动脉粥样硬化及ASCVD的胆固醇原则。降胆固醇治疗的临床获益来源于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的降幅及所达到的水平，而并不依赖于降脂药物。

同时，研究确立了将冠心病患者LDL-C降至50mg/dL（1.4mmol/L）以下的临床价值。降低LDL-C至15~50mg/dL，与LDL-C维持在70~100mg/dL的安全性相似，但心血管事件及死亡风险显著降低。

他汀治疗为ASCVD极高危人群胆固醇管理的基石

李教授指出，此研究结果并非弱化了他汀药物的临床意义，相反，其证明了在ASCVD极高危人群中他汀治疗的基石地位。在他汀或/和依折麦布治疗的基础上，联合PCSK9抑制剂可安全且强效降低LDL-C水平至＜50mg/dL，并可长期维持严格的胆固醇管理，带来显著改善ASCVD极高危患者临床转归、延长患者寿命的显著临床获益。

研究表明，防治ASCVD的降胆固醇治疗策略的关键并非选择何种降胆固醇药物，而在于更严格管理LDL-C并长期维持。他汀+PCSK9抑制剂是目前最强的降低LDL-C联合药物治疗方案。

我国是卒中大国，应强化降低ASCVD高危患者LDL-水平

ODYSSEYOutcomes研究再次表明：即使在高强度他汀治疗下，LDL-C水平较高的ACS患者依然存在极高的再发冠心病、缺血性卒中及死亡的风险。而联合降胆固醇药物（他汀+Alirocumab）治疗，进一步强化降低LDL-C并维持极低水平，可显著降低再发心梗、缺血性卒中和死亡风险，而不增加出血性卒中。这对于我国临床实践有显著意义，因为在中国人群中，缺血性卒中是最高发的ASCVD终点事件。在我国ASCVD（心梗和缺血性卒中）已成为影响国民健康的最大慢性疾病的情势下，更应在临床实践中对ASCVD高危患者强化降低LDL-C水平。

PCSK9抑制剂Alirocumab降胆固醇强效且安全降低ACS患者全因死亡风险

自1994年4S研究证实辛伐他汀降低冠心病合并高胆固醇血症患者的全因死亡率之后，多个大规模多中心随机对照试验均显示，在他汀药物治疗基础上，再显著降低LDL-C水平能获得冠心病事件和心血管死亡事件的减少，但全因死亡率均未见显著下降。

ODYSSEYOutcomes研究第一次表明，在高强度他汀药物治疗基础上，与对照组相比，Alirocumab治疗显著降低LDL-C至25~50mg/dL水平（降幅达50%以上）的同时，全因死亡率显著降低15%，心血管原因死亡下降12%。这个结果非常令人惊喜！

然而，FOURIER研究结果中，另一个PCSK9单抗Evolocumab治疗后，心血管死亡率和全因死亡率略微升高（无统计学显著性意义）。尚不清楚，此间差异是源于二者的受试患者人群差异（ACS患者与慢性稳定性冠心病）？临床治疗方案不同（固定PCSK9单抗剂量与根据治疗反应调节PCSK9单抗剂量）？降低LDL-C的极限控制有无（无限制与不低于15mg/dL）？抑或直接与不同PCSK9抑制剂本身有关？值得临床医师和科学家们进一步探讨和研究。