再谈甲状腺乳头状癌诊治中的"过度"

　　目前甲状腺癌发病率在世界各国均升高[1,2]。近40年间美国甲状腺癌发病率增加了近2倍，如果继续保持这种增长速度，预计到2030年甲状腺癌会成为美国第4顺位的常见癌症[3,4]。韩国癌症登记中心的统计数据显示，1999—2013年间韩国甲状腺癌发病率增长了近10倍[5]。我国甲状腺癌发病率在1988—2009年间也增加了近3倍[6]。然而，甲状腺癌病死率却并未伴随发病率增长而增加。西班牙、日本、美国等国家甲状腺癌病死率近40年来并未发生明显变化[4,7]；1999—2013年间韩国甲状腺癌年龄标化死亡率仅轻度升高[5]。这种互相矛盾的调查发现已引起医学界针对在甲状腺癌诊治中是否存在"过度医疗行为"的关注。Vaccarella等[2]发现，在美国、意大利、法国等12个国家中可能存在甲状腺癌"过度诊断"。特别是大部分被诊断为甲状腺癌的患者会直接进行甲状腺切除术，这又引发了可能对甲状腺癌"过度治疗"的讨论。而乳头状甲状腺癌(papillarythyroidcancer，PTC)是甲状腺癌中最常见的类型，以下就PTC诊治中是否可能存在"过度"进行探讨。

　　一、PTC发病率增加与"过度诊断"

　　1．甲状腺癌发病率"确实"增加：

　　根据美国国家癌症中心SEER数据库的统计结果显示，不仅1.0cm以下微小癌的发病率从1980年到2010年出现升高，而且1.0~4.0cm甲状腺癌发病率也出现增加，尤其是在受教育程度较高的群体中[8]。不仅美国和韩国的统计数据显示甲状腺癌的发病率升高[7,8]，来自中国、丹麦、芬兰、以色列、日本、西班牙和瑞士等国家的调查结果也显示甲状腺癌的发病率升高，主要是PTC发病率增加，而且增加的相对程度存在明显的性别差异，这种现象并不能完全用检测手段敏感性增加或医患筛查意识增强来解释[1]。

　　国内外学者已积极开展了有关甲状腺癌相关危险因素的研究，发现自身免疫、电离辐射、碘摄入量、雌激素、环境内分泌干扰物、负性社会心理因素和遗传等都可能促进甲状腺癌发病率增加[1,9,10]。Azizi和Malchoff[11]发现，甲状腺球蛋白抗体(TgAb)是甲状腺结节患者发生甲状腺癌的独立危险因素。除了碘摄入异常对甲状腺癌的影响已受到较多关注外，电离辐射也是公认的甲状腺癌危险因素，暴露于电离辐射能使甲状腺恶性结节发病风险增加5%~50%，特别是对于儿童和青少年。2011年日本福岛市核泄漏事件以后，儿童和青少年甲状腺癌发病率为其国家平均水平30倍左右[12]。有研究显示，牙医、牙医助理、医用诊断X线工作人员以及放射科技术人员甲状腺癌患病风险也明显增加[13,14]。雌激素及其受体对甲状腺癌生物学性状的影响已基本受到公认[15,16]，而包括甲状腺激素和雌激素干扰物在内的环境内分泌干扰物暴露(如多氯联苯、双酚A、多溴联苯醚等)对甲状腺癌的促进作用已在人类和动物试验中被发现[1,17]。另外，肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病等与甲状腺癌的关系引人关注。美国宾夕法尼亚大学的研究结果表明，2型糖尿病与PTC关系密切，并且BMI能够作为PTC的一项预测变量[18]。因此，甲状腺癌发病率增长并不完全是空穴来风，压力过大、不健康的生活方式、电离辐射、环境干扰物以及某些疾病都可能是甲状腺癌发病率不断攀升的重要原因[8]，均需引起重视。

　　2．检测手段的过度使用与甲状腺癌发病率的增长关系密切：

　　韩国是甲状腺癌发病率增长速度最快的国家。研究表明，超声检查等筛查手段可能对韩国甲状腺癌发病率的增长发挥了主要作用[19]。加拿大安大略省妇女甲状腺癌发病率也明显增加，研究也发现这可能与颈部超声和颈部成像技术普遍应用有关[20]。特别是超过50%新增PTC患者都是结节直径≤1cm的甲状腺微小乳头状癌(papillarythyroidmicrocarcinoma，PTMC)[14]。而这种恶性肿瘤多表现为良性病程，术后生存率高，肿瘤复发率低[21,22]。根据美国国家癌症中心SEER统计数据显示，1975—2006年30年间甲状腺癌患者5年相对生存率为92.3%~98.2%，其进展慢且死亡率低[22]。因此由于超声等检测手段精确度、使用率明显增加而导致对PTMC的过多挖掘是否具有临床意义更值得商榷。而且超声检查结果不仅与仪器的精密程度有关，还与超声科医师的经验判断有关。一旦超声科医师对甲状腺和颈部淋巴结的检查结果描述及报告不标准，就容易使临床医师对诊断产生误解。2009年，Horvath等[23]首次提出了TI－RADS(thyroidimagingreportinganddatasystemforultrasoundfeatures)分类方案。此后，国内外学者参照已有的分类方法，相继提出了不同的改良系统[24]。TI－RADS分类系统多样、认识判断的差异使得TI－RADS标准很难一致，并可能使超声检查为基础的随诊观察受限，而促使甲状腺结节"不必要的手术治疗"增加。最新美国甲状腺学会发表的"成人甲状腺结节和分化型甲状腺癌指南"[21]建立了一个新的结节超声评估模型，根据不同的超声影像学特征，将其分为高度可疑、中度可疑、低度可疑、极低度可疑、良性5组。而在美国临床内分泌医师学会(AACE)、美国内分泌学院(ACE)以及意大利临床内分泌协会(AME)推出的"甲状腺结节的诊断及管理指南"中，侧重超声检查需根据结节的恶性程度进行报告，并将甲状腺结节分为低风险、中等风险及高风险病变3类，并对甲状腺结节细针穿刺抽吸活检(FNAB)的应用条件进行了更明确、更系统的划分[25]。Bethesda细胞病理报告系统是近年来比较公认的细针穿刺细胞病理报告系统，有助于提高细针穿刺的临床应用价值，指导临床决策。经FNAB仍不能确定良恶性的甲状腺结节，再行甲状腺癌分子标记物检测。肖海鹏教授课题组致力于研究不同类型的循环RNA对甲状腺癌诊断的影响；他们发现某些特定类型微小RNA(miRNA)对于诊断甲状腺癌具有较好的灵敏度和特异度[26]。BRAFV600E是PTC最常见的基因突变类型，借助该基因分子生物学检测也有助于早期精确诊断[27]。虽然这些检测手段的研究已经取得了很好的成果，但是规范的检测标准、精确的检测设备和丰富的知识储备都亟需进一步完善，以防止其不恰当使用。

　　3．患者对当代医学检测手段的过度依赖：

　　随着社会进步，人们对疾病的防范意识逐渐加强，都自愿进行癌症筛查以实现一级预防。患者对PTC的特点和危害缺乏相关知识，谈"癌"色变。而高频超声的广泛应用和对健康关注的增加均促使甲状腺癌被更多发现。据近年韩国国家癌症筛检调查显示，约有13.2%的筛查对象接受了甲状腺超声检查，这种筛查比例的增加与甲状腺癌(主要是PTC)的发病率呈明显正相关[19]；但其病死率并无显著变化[7]。因此，除了强调筛查技术过度应用带来的后果，还需要患者和医生转变心态。既要杜绝因为害怕发现疾病、带来麻烦而不做检查不计后果的盲目逃避，又要避免为发现、确诊疾病而不惜一切、一查到底的偏执行为。维持筛与不筛、查与不查之间的动态平衡至关重要。应加强国内外指南的推广，使专科医生熟悉规范、合理的诊治方案。在无创性检查中，以高清晰甲状腺超声检查为基础，是评价甲状腺结节存在及性质最敏感的检查方法。有创检查中FNAB的敏感性83%、特异性92%、准确性95%[28]。而先进的检查手段帮助不大，如MRI或CT在甲状腺结节发现和结节性质的判断方面，不如超声敏感；单纯依靠PET－CT显像也不能准确鉴别甲状腺结节的良恶性。国内外指南均不建议将CT、MRI和氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(18F－FDGPET)作为评估甲状腺结节的常规检查[21,28]。甲状腺核素显像是一种能评价结节功能状态的影像学检查方法，如为"冷结节"则应进一步检查以判断该结节的良恶性；血甲状腺球蛋白的检测也不能用于判断甲状腺结节的良恶性，仅对有甲状腺癌手术史者，术后监测清除残留甲状腺组织是否完全以及肿瘤是否复发有帮助。所以上述检查在甲状腺癌诊断中不能作为常规手段进行普遍应用，以避免过度检查。

　　二、对PTC患者的干预中应避免"过度治疗"

　　虽然目前国内外指南并没有明确规定哪种恶性结节不能手术治疗，绝大多数甲状腺恶性肿瘤也需首选手术；但国内外对包括甲状腺癌在内的甲状腺结节患者的干预中存在一些可能"过度治疗"的情况。主要体现在：(1)术前未评估甲状腺结节的性质而一律按恶性可能性大行甲状腺手术切除治疗；(2)对PTMC一律必须行手术切除治疗；(3)对于甲状腺癌术后促甲状腺激素(TSH)抑制治疗的靶目标可能不合理。

　　1．甲状腺结节治疗中可能存在"过度"：

　　对于甲状腺结节，由于目前大部分医院的超声和细胞学诊断水平都欠精准，因此部分医院发现甲状腺结节一律按甲状腺癌进行手术治疗，而这不仅会加重患者经济和身体的负担，甚至会引发甲状腺功能低下等副作用。一项国内研究数据显示，在接受甲状腺手术治疗的9216例患者中恶性肿瘤患者仅占10%[29]。因此应于术前认真评估甲状腺结节的良恶性，对于无手术适应证的良性结节患者应每隔6~12个月进行随访观察[28]，而对于恶性结节也需要根据临床TNM分期、肿瘤复发的危险度以及各种术式的利弊来细化外科的处理原则，尽量减少甲状腺的切除范围[21]。

　　2．PTMC治疗中可能存在"过度"：

　　PTMC是指直径≤1.0cm的PTC。虽然多数临床研究表明PTMC存在很高的淋巴结转移率，普遍转移率为50%~75%，在中央区的淋巴结转移发生率甚至高达82.0%，远处转移的发生率为3.0%[30]；但来自日本的研究表明，PTMC在5年和10年后的增长率(肿瘤增大≥3mm的比例)分别为6.4%和15.9%，新发现的淋巴结转移率分别为1.4%和3.4%；其中100余例PTMC患者在观察一段时间后行手术，术后也均无复发[31]。该研究提示，尽管PTMC有较高几率为多病灶或伴有淋巴结转移，但在无证据表明其处于进展状态情况下，也可考虑行动态观察，在出现肿瘤增大或淋巴结转移时再考虑手术[31]。对于像PTMC这种进展缓慢的恶性肿瘤，复发率低(1%~5%)，而即使在国外技术先进的医院术后存在永久性并发症的风险仍不能降低至1%~3%[32]，所以对PTMC一律进行手术治疗的临床意义值得商榷。因此，为提高患者的生存率和生存质量，在无证据表明PTMC的病变存在明显临床转移、局部浸润或属于侵袭性细胞类型的情况下(尤其是年龄在40岁以上的患者)，可行密切动态观察，即使需行手术切除也应采用合理术式[21,32,33]。此外，对于那些因存在其他严重疾病而存在高危手术风险、预期寿命相对较短者或因并存的其他疾病需要在甲状腺癌手术前预先处理者，也均可采用密切动态观察，而并不必立即行PTC手术治疗[21]。

　　3．TSH抑制治疗的靶目标有时"过低"：

　　目前大多数甲状腺癌患者需要手术、131I放射以及TSH抑制疗法。在此我们主要是从内科医生角度探讨TSH抑制治疗中是否存在"过度"问题。TSH抑制疗法主要是通过抑制血TSH水平从而降低其对甲状腺细胞促生长作用，达到缩小甲状腺结节及预防甲状腺癌复发的目的[21]。有研究表明TSH受体表达是影响PTC预后的独立因素[34]。将TSH抑制在0.1mU/L或以下可以抑制肿瘤远隔转移，提高高危患者的生存期[35]。但TSH抑制治疗可能存在明显的心血管副作用和骨质疏松风险，尤其是对于老年(≥60岁)患者TSH完全抑制是心房颤动的独立诱发因素[28,36]。因此，在运用TSH抑制疗法时应根据其复发、转移风险以及心血管危险因素和骨质疏松情况分别进行动态复发与风险分层，综合评估TSH抑制治疗受益与不良风险之间的利弊关系，进行个体化治疗，不能对所有甲状腺癌患者一律进行TSH完全抑制治疗(即将其控制于<0.1mU/L水平)[21]。最新美国甲状腺学会关于成人甲状腺结节和分化型甲状腺癌患者管理指南推荐，仅对于高危甲状腺癌患者初始血TSH需要被抑制到0.1mU/L以下；而对于低危且仅行甲状腺腺叶切除者，血TSH需要维持在参考范围的中下水平(0.5~2.0mU/L)并持续监测有无复发[21]。此外，关于其他治疗方法和手段[37]，例如运用分子靶向药物来治疗放射碘抵抗性甲状腺癌以及射频消融等治疗甲状腺结节，其适应证和不良反应都有待于大规模循证医学研究来提供证据；同时这些治疗手段如何不被过度应用也有待于进一步探讨。

　　总之，虽然甲状腺癌发病率呈逐年上升趋势，但是也不用谈癌色变；尤其是最为常见的PTC本身进展缓慢、复发率低，预后相对良好。因此，需要加强宣教，以使更多医患真正了解、认识甲状腺癌，避免对包括甲状腺癌在内的甲状腺结节进行过度诊治，本着良好的心态、合理的策略应对PTC。