无皮肤硬化的系统性硬化症的相关研究

　　系统性硬化病(SSc)是一种以皮肤硬化为主要特征，同时可累及多系统脏器的自身免疫病。自身免疫性损伤、血管病变和广泛纤维化是其主要的发病机制[1]。SSc的皮肤受累范围呈现多样性，可仅有肢体远端、面部等局部皮肤受累，也可为全身广泛的皮肤硬化[2]。根据患者皮肤受累情况将SSc分为4种亚型，局限性皮肤型SSc、弥漫性皮肤型SSc、无皮肤硬化SSc、重叠综合征[3]。其中，无皮肤硬化SSc的特点是无典型SSc的皮肤硬化表现，但有SSc一样的心脏、肺脏、胃肠道等器官病变。

　　一、无皮肤硬化SSc的发现与命名

　　最早关于SSc的诊断标准为1980年美国风湿病学会(ACR)提出的分类标准[4]，之后于1988年由Leroy等[5]将SSc分为局限性SSc和弥漫性皮肤型SSc，但有一组无皮肤表现的SSc归于局限性皮肤型SSc，其并不满足1980年ACR关于SSc的分类标准，那么这组疾病到底是一个独立的疾病还是包含于局限性皮肤型SSc中，人们产生了很多争议[6]。

　　1954年Abrams等[7]首次报道了1例无皮肤表现但有典型SSc脏器受累的病例。1962年Rodnan和Fennel[8]首次提出用无皮肤硬化SSc这一专业术语来描述此类患者。Poormoghim等[9]总结分析555例局限性皮肤型SSc的临床资料，并于2000年提出无皮肤硬化SSc的诊断建议：体检未发现皮肤硬化，有雷诺现象或血管病变(包括指尖点状瘢痕，指尖溃疡，指端坏疽和甲襞毛细血管异常)，抗核抗体阳性，任何一个典型SSc内脏受累(如食管运动减弱、小肠运动减弱、肺间质纤维化、肺高压、心脏受累表现、硬皮病肾危象或肾衰竭)，并除外其他结缔组织病引起的上述症状。

　　2013年ACR/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)更新了SSc分类标准[10]：(1)双手指皮肤硬化并接近至掌指关节；(2)手指皮肤增厚：①手指肿胀；②指端皮肤硬化(接近近端指间关节)；(3)指端损害：①指尖溃疡；②指尖凹陷性瘢痕；(4)毛细血管扩张；(5)甲襞毛细血管异常；(6)肺动脉高压和/或间质性肺病：①肺动脉高压；②间质性肺病；(7)雷诺现象；(8)SSc相关抗体：①抗着丝点抗体；②抗Scl－70抗体；③抗RNA聚合酶Ⅲ抗体。总分>9分即可诊断SSc。此标准不适用于有皮肤硬化但无手指硬化的患者，也不适用于其临床表现用类硬皮病样疾病解释的患者(如肾源性硬化纤维化、泛发性硬斑病、嗜酸性筋膜炎、硬肿病、硬化性黏液水肿、红斑肢痛症、卟啉症、苔藓硬化症、移植物抗宿主病及糖尿病手关节病变等)。

　　该标准并未将皮肤硬化作为SSc诊断的必要条件，在无皮肤硬化的情况下，也可以通过其他SSc的特异性系统受累诊断为SSc，事实上也将无皮肤硬化SSc包括在了新分类标准中。

　　二、无皮肤硬化SSc内脏受累、实验室检查及自身抗体检查

　　大多数的研究对无皮肤硬化SSc脏器受累情况主要集中为：(1)血管疾病：雷诺现象、肢端溃疡、坏疽；(2)甲襞微循环检查；(3)关节炎：肿胀关节数≥1个；(4)肌肉疼痛：肌酶增高，肌肉电生理异常或肌活检异常；(5)食管：食管运动减弱；(6)肠道：腹泻或肠蠕动减弱；(7)肺部：肺间质病变，X线胸片或胸部高分辨率CT证实，或有限制性肺通气功能异常，用力肺活量(FVC)占预计值百分比<80%；(8)肺动脉高压：心脏彩色超声收缩期肺动脉压>40mmHg(1mmHg＝0.133kPa)或静息状态下，右心导管测平均肺动脉压25mmHg；(9)心脏：心脏彩色超声证实心包炎、心脏瓣膜病、心肌功能障碍；(10)周围神经病变：肌电图诊断的感觉和/或运动神经病变；(11)肾脏：快速进展的肾衰竭，突发高血压；(12)自身抗体检测[11]。总结几项研究无皮肤硬化SSc的临床表现(表1)[6,9,11,12,13]，雷诺现象发生率均在90%以上，胃肠道受累发生率较高，肺间质纤维化发生率也相对较高。

　　表1比较各研究无皮肤硬化SSc的临床表现

　　三、无皮肤硬化SSc与其他SSc亚型的比较

　　SSc各亚型的临床表现有何不同，尤其是无皮肤硬化SSc与局限性皮肤型SSc的异同，是同一种疾病的不同阶段还是两种疾病，学者们做了一些观察研究。

　　无皮肤硬化SSc的发病率较低，其发生率不到1%，女性多见，发病年龄多在30～50岁。Marangoni等[11]的研究显示，947例SSc患者中79例(8.3%)为无皮肤表现SSc，女性76例(96.2%)，发病年龄(46.0&plusmn;13.1)岁，这项研究还对比了匹兹堡的48例无皮肤硬化SSc患者，其中41例为女性患者，其比率为85%[11]。Diab等[12]的研究显示，1417例SSc患者中有57例(4%)被划为无皮肤硬化SSc，随访中有30例因出现皮肤硬化被重新归为局限性皮肤型SSc，最终仅有27例被划为无皮肤硬化SSc(1.9%)，其中女性24例(89%)，发病年龄大约45岁，与弥漫性皮肤型SSc和局限性皮肤型SSc比，三者发病年龄相似。另有研究比较了无皮肤硬化SSc和局限性皮肤型SSc间人口统计学数据，两者在性别比例、疾病持续时间、发病年龄和诊断时间间隔均无显著差异，无皮肤硬化SSc和局限性皮肤型SSc者女性发病率分别为93.3%(42例)、89.8%(167例)，疾病持续时间分别为(17.59±11.79)年、(20.85±13.05)年，出现症状的年龄为(46.8±17.2)岁、(44.7±15.97)岁，获得诊断的年龄为(55.2±15.13)岁、(54.5±14.18)岁[6]。

　　Marangoni等[11]的研究显示，与局限性皮肤型SSc比，无皮肤硬化SSc患者的钙质沉着、指端缺血性溃疡和毛细血管扩张的发生率明显降低，各内脏受累的发生率相似，两者的不同之处仅在于毛细血管的扩张[11]。Simeon－Aznar等[6]的研究指出，无皮肤硬化SSc和局限性皮肤型SSc的主要不同在于外周血管，雷诺现象无显著差异，发生率分别为43/45(96%)和179/186(94%)，毛细血管扩张也无显著不同，分别为62%和75%，但指尖溃疡(16%和50%；P＝0.000)、钙质沉着(11.1%和26%；P＝0.047)、肢端骨溶解(0和10%；P＝0.028)在无皮肤硬化SSc患者中较不常见。在关节肌肉和肠胃道、心肺肾方面无差异。但有一个趋势，与局限性皮肤型SSc比，无皮肤硬化SSc肺动脉高压的患病率更高(29%比19%)，但未达统计学意义差异。

　　Poormoghim等[9]纳入555例非弥漫性皮肤型系统性硬化症患者，其中48例(9%)无皮肤硬化SSc，507例(91%)局限性皮肤型SSc。48例无皮肤硬化SSc患者平均患病时间为18.6年，随访3.5年，未发现1例进展为局限性皮肤型SSc。除了缺乏皮肤硬化外，无皮肤硬化SSc者在内部器官受累、实验室检查、血清自身抗体类型、存活率方面与局限性皮肤型SSc者无显著差异。在有肺部病变患者中，呼吸困难及肺血管病变发生率在无皮肤硬化SSc患者中更高。在局限性皮肤型SSc患者中指端点状瘢痕、指尖溃疡、毛细血管扩张、钙质沉着、手指关节炎发生更频繁。作者认为无皮肤硬化SSc应该包含在局限性皮肤型SSc中，而非一个单独的亚型。

　　与弥漫性皮肤型SSc比，无皮肤硬化SSc呈现出男性发病率降低，指端缺血性溃疡、腹泻发生率降低，用力肺活量改变，典型硬皮病的毛细血管检查异常，抗Scl－70抗体阳性率及需要使用环磷酰胺的比例降低，且差异有统计学意义。但其抗核抗体阳性率、抗着丝点抗体阳性率明显增高[11]。

　　Diab等[12]的研究显示，无皮肤硬化SSc患者的临床症状和体征比弥漫性皮肤型SSc大大减少，这些症状包括雷诺现象、钙质沉着、食管蠕动障碍、毛细血管扩张、指端溃疡、关节炎、肌炎、肠道症状。无皮肤硬化SSc和局限性皮肤型SSc有较高的抗着丝点抗体阳性率，而抗Scl－70抗体阳性率较低，抗RNA聚合酶Ⅲ阳性率也较低。

　　四、治疗与预后

　　SSc的治疗仍强调早诊断早治疗，可明显降低病死率[14,15]，雷诺现象的治疗首选二氢吡啶类钙离子拮抗剂，硝苯地平20mg、4次/d，雷诺现象同时有较重指端溃疡者可选择波生坦或西地那非[16,17,18,19]，伴有关节、肌肉或重叠综合征症状者推荐使用甲氨蝶呤或硫唑嘌呤，肺间质纤维化者推荐环磷酰胺，皮肤硬化者推荐吗替麦考酚酯或甲氨蝶呤。目前缺乏除弥漫性皮肤型SSc外其他亚型的治疗及疗效的研究，专家指出SSc亚型治疗应基于其受累脏器及患者的症状，根据皮肤硬化的阶段应有所区别。对局限性皮肤型SSc患者的皮肤也可选择物理治疗及外用他克莫司[20,21,22,23]。

　　Marangoni等[11]的研究认为，无皮肤硬化SSc疾病进展相对缓慢，患者预后良好。研究显示，无皮肤硬化SSc和局限性皮肤型SSc两者生存率相似，其5年生存率分别为100%、98%，10年生存率分别为100%、98%，15年生存率分别为92%、92%[6]。Diab等[12]的研究显示，与弥漫性皮肤型SSc比，无皮肤硬化SSc、局限性皮肤型SSc的疾病进展较慢，肺间质病变的发生率分别为25.9%、25.4%比40.3%，无皮肤硬化SSc肾危象的发生率也极低，27例患者仅有1例，517例弥漫性皮肤型SSc患者发生肾危象者39例，发生率为7.6%。

　　综上所述，无皮肤硬化SSc与局限性皮肤型SSc非常相似，在发病率、发病年龄、性别分布方面均相似，二者的内脏受累无显著差异。多数研究认为，无皮肤硬化SSc的肺间质纤维化的发生率偏高，二者不同之处在于，无皮肤硬化SSc的钙质沉着、指端缺血性溃疡发生率较低。与弥漫性皮肤型SSc比，无皮肤硬化SSc病情进展较慢，外周血管病变、肺脏受累及肠道受累的发生率更低。无皮肤硬化SSc中抗着丝点抗体的阳性率较弥漫性皮肤型SSc高，而抗Scl－70抗体阳性率较弥漫性皮肤型SSc低。基于无皮肤硬化SSc和局限性皮肤型SSc在临床表现和血清学检查的相似性，有学者认为无皮肤硬化SSc可能是局限性皮肤型SSc的少见病例，也可能是早期、病变轻微的局限性皮肤型SSc，当前采用皮肤受累范围及程度为SSc分类可能并不合适，不排除今后以自身抗体的不同为SSc分类的必要性[12]。也有研究认为，尽管无皮肤硬化SSc和局限性皮肤型SSc有诸多的相似之处，但应将无皮肤硬化SSc作为一组单独的亚型存在，以避免与早期有脏器受累但未出现临床表现的SSc区别，从而降低误诊率[6]。