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荷尔蒙asprosin:控制体重药物新靶点?

2017-12-14 来源:中国药房  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:Asprosin(白脂素)是由哺乳动物白色脂肪组织产生的一种蛋白激素。该激素在产生后会被转移到肝脏,继而激活G蛋白-cAMP-PKA信号通路来促进肝脏释放葡萄糖进入血液。

  这一期的《自然医药》发表一篇贝勒医学院科学家发表的研究结果,作者发现一种由脂肪分泌、叫做asprosin的激素可以进入中枢,通过激活AgRP+神经元增加食欲、蓄积脂肪、增加体重。小鼠和人体如果因基因变异缺少这个激素可造成能量摄入低于正常,而肥胖小鼠和人的血液asporin都高于正常对照。作者找到一个asprosin抗体并发现这个抗体可以降低肥胖小鼠的食物摄入和体重。这为厌食症和减肥提供了一个新的生物靶点。

  药源解析

  Asprosin是去年这个小组发现的一个140个氨基酸蛋白荷尔蒙,当时发现可以在饥饿状态诱导肝葡萄糖合成。血液asporin浓度在饥饿时上升、饭后下降,说明这个荷尔蒙在能量代谢中可能有一定作用。Asprosin源自对一种叫做NPS综合症的基因学研究,这类病人食物摄入低于正常人、极度消瘦。后来发现这类人FBN1基因变异,而asprosin是这个基因表达蛋白的一段。

  这篇最新的研究中作者用CRISPR技术敲除了小鼠FBN1基因,结果这些小鼠体重低于对照、血液asprosin浓度为对照组一半。正常食物喂养这些小鼠体重增长比对照慢,用高脂肪食物喂养则与正常对照体重差距进一步扩大。即使用高脂肪食物喂养FBN1敲除小鼠也不会得糖尿病、也不肥胖,只是能量支出开始正常化。皮下注射asprosin令FBN1敲除小鼠食物摄入完全正常化,而静脉注射一个asprosin抗体则降低肥胖小鼠的体重和食物摄入。作者通过一系列实验证明asprosin进入中枢通过激活AgRP+神经元、抑制POMC+而控制能量代谢。

  这些数据表明asprosin或其类似物可能作为厌食症或进食障碍(如肿瘤患者)药物,而asprosin抗体则可以作为减肥药。文章中用的抗体需要静脉注射,作为减肥药可能不太现实,但皮下注射减肥药已经被利拉鲁肽证明在商业上可行。小分子asprosin受体拮抗剂也可以抑制、激动剂可增强asprosin的生物功能,这样的小分子药物可能避免注射给药。但现在asprosin的中枢受体还未被发现。

  当然人的能量代谢比小鼠要复杂得多,感恩节asprosin分泌并不比平时高、但多数人昨天都吃的沟满壕平。社交环境可能是多种令小鼠减肥药到了人体疗效大减的因素之一。和asprosin十分类似的另一个胃肠荷尔蒙ghrelin也增加食欲、血液浓度与能量供给几乎反平行,但除了一个ghrelin类似物被批准作为狗药之外无论ghrelin受体激动剂和拮抗剂都未能在临床试验显示足够疗效。另一个脂肪分泌荷尔蒙leptin曾令业界以为找到了控制脂肪的总司令,但除了metreleptin上市用于治疗罕见脂肪萎缩症外也无其它产品上市。希望asporin的发现能令消瘦的减肥药研发体重有所增加。

  Asprosin,一个新发现的与葡萄糖调控相关的激素

  Asprosin(白脂素)是由哺乳动物白色脂肪组织产生的一种蛋白激素。该激素在产生后会被转移到肝脏,继而激活G蛋白-cAMP-PKA信号通路来促进肝脏释放葡萄糖进入血液。

  一篇发表于Cell上的文章揭示了Asprosin的发现之旅。有趣的是,这篇文章的本意是研究新生儿型早衰症(NPS),没想到在这个过程中,发现了一个与2型糖尿病相关的激素-Asprosin。下面我们将简要介绍一下这个奇特之旅。

  NPS是一种遗传性障碍,患者会不断积累脂肪。研究者们在研究的过程中发现NPS患者的pFBN1(profibrillin)在编码中会被截去一段,导致pFBN1的C端缺失,而缺失的这段被命名为Asprosin。NPS患者由于缺少Asprosin激素,肝脏释放葡萄糖进入血液的过程无法完成,所以机体中通常会表现出较低水平的血糖和胰岛素。

  高血糖和高胰岛素水平的肥胖/糖尿病个体中的Asprosin激素水平往往较高,Chopra团队发现肥胖个体血液中Asprosin的含量大约是非肥胖个体的两倍,他们同时提出肥胖程度与体内Asprosin的含量呈正相关。研究者们想到可以利用特殊抗体来中和Asprosin,以帮助减少患者肝脏中释放的葡萄糖水平,从而促进胰腺细胞释放较少量的胰岛素。

  值得一提的是,FBN1基因不仅编码Asprosin(氨基酸残基2732–2871),这个基因同时编码fibrillin1。在1986年,Engvall首次分离出fibrillin1蛋白。云克隆公司已开发出此蛋白相关产品,如RPA593Hu01、PAA593Hu01、SEA593Hu、SCA593Hu等。它是一种巨大的糖蛋白,是结缔组织中微原纤维的钙离子结合蛋白质,其缺陷与常染色体显性遗传的马方综合征有关。马方综合征为一种遗传性结缔组织疾病,患病特征为四肢、手指、脚趾细长不匀称,身高明显超出常人,伴有心血管系统异常。

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