无药可治的胆管癌及其新药研发现状

　　胆管癌(Bileductcancer/Cholangiocarcinoma)统指胆管系统衬覆上皮发生的恶性肿瘤，按所发生的部位可分为肝内胆管癌(Intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC)和肝外胆管癌(Extrahepaticcholangiocarcinoma，ECC)两大类。胆管癌在美国每年新发病例约1万人左右，亚洲区域胆管癌患者则较多(患病率约为十万分之三)，虽然胆管癌不常见，但近年来胆管癌发病率呈逐年上升的趋势，且晚期胆管癌的恶性程度极高。虽然手术和肝移植可治疗部分肝门部胆管癌患者，但5年生存率仍然很低。吉西他滨+顺铂联合化疗方案通常用于不能手术的患者，但疗效有限，处于“无药可治”的边缘，因此当前临床阶段的胆管癌新药开发显得非常重要。

　　图1.胆管(BileDuct)医学示意图

　　胆管癌临床在研的分子

　　当前还没有特定的靶向药物针对胆管癌批准上市。从下表1可以看出，临床在研的项目已经非常拥挤，大多数为激酶或受体小分子抑制剂，且临床二期占比较大。在胆管癌领域，制药巨头包含Novartis，EliLilly，Bayer和Roche等，但国外成长型药企则投入较多，主导着胆管癌领域的新药研发。

　　当前已有3个小分子进入临床三期，其中AgiosPharmaceuticals的Ivosidenib为IDH1(Isocitratedehydrogenase1，异柠檬酸脱氢酶)抑制剂，已被FDA授予孤儿药和快速通道资格(含胆管癌和AML适应症)，目前针对胆管癌仍在三期(试验名称：ClarIDHy)，AML适应症则处于NDA申报阶段。IDH抑制剂有望成为first-in-class的抗癌药物，且对实体瘤和血液瘤均有疗效。另一个处于三期的Varlitinib由ArrayBioPharma原研，后授权给ASLANPharmaceuticals开发，适应症除了胆管癌外也还包含胃癌和乳腺癌等，主要主用机制为EGFR/Erbb2抑制剂。ArQule研发的ARQ-087为FGF/PDGF受体拮抗剂，其肝内胆管癌适应症获得FDA孤儿药资格。这些临床三期的试验结果还没有公布，3个分子的化学结构式如下图2所示。

　　图2.处于临床三期化合物的结构式

　　国内的和记黄埔及复旦张江两家药企也在胆管癌新药研发上有所投入。和记黄埔的Sulfatinib(索凡替尼)为FGF1/VEGF受体拮抗剂，2017年初在国内启动二线治疗胆管癌的二期临床试验(CTR20160572)，预计2018年中期完成。复旦张江生物医药的Deuteporfin(多替泊芬)属于光动力疗法(PhotodynamicTherapy，PDT)，由四种氘代卟啉衍生物组成。2016年在国内启动了针对不可手术切除晚期肝门部胆管癌患者的二期试验(CTR20160542)。试验结果均还未公布，希望数据能够表现不俗吧。

　　已上市药物针对胆管癌的适应症拓展

　　新药研发的一大领域当属上市药物的再定位研究，胆管癌也不例外，当前有15个上市药物在胆管癌领域进行临床试验，其中不乏多个重磅新药，具体分子信息如下表2所示。其中2017年ASCO会议上公布了一项有关瑞戈非尼(Regorafenib，Bayer)在胆管癌二线治疗中的临床研究，37例患者接受了瑞戈非尼单药治疗，其中28例疗效评价为有效，既往均接受过吉西他滨/顺铂化疗。患者平均年龄为62.5岁。对于所有37例患者，中位PFS为3.55个月，mOS为5.55个月，12个月时存活率为42％，18个月时存活率为38％。最常见的毒性为高血压、低磷血症、手足综合征和血清胆红素升高。另外，恒瑞医药的阿帕替尼(Apatinib)正在招募胆管癌患者进行三期临床试验(NCT03251443)。

　　当前手术治疗依然是胆管癌的首选方案，但多数患者诊断后存在不可手术切除或转移性疾病，加上早期胆管癌缺乏特异症状，也无敏感肿瘤标记，仅少数患者得到手术治疗。因此，胆管癌治疗市场还有待挖掘，目前多达40个胆管癌的新药研发项目也说明这一领域急需突破。但从胆管癌有限的临床试验结果来看，还难以预测胆管癌领域的特效药物诞生。