【2017国际胃癌大会】胃癌抗血管生成治疗的突破和惊喜

　　近年，在胃肠肿瘤领域，抗血管生成靶向治疗已取得很多进展，未来的突破在哪里？4月22日，在第12届国际胃癌大会（IGCC）上，一场有关胃癌抗血管生成治疗的专题讨论引发众多关注。2017IGCC主席、北京大学肿瘤医院季加孚教授、复旦大学附属中山医院秦新裕教授和IGCC学术委员会主席、韩国首尔国立大学医院Han-KwangYang教授专程到会并发表致辞，会议由中国人民解放军总医院陈凛教授和天津医科大学附属肿瘤医院梁寒教授担任主席。

　　对比欧美指南和亚洲证据，

　　有何启发？

　　解放军总医院戴广海教授分析了美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南，比较了欧美和中国在晚期胃癌转化治疗、晚期胃癌一线治疗和二线及二线以上治疗方案中的异同。

　　对于晚期胃癌的转化治疗，欧美指南仅推荐其作为一种选择方案，但无具体描述，这可能与欧美缺少研究证据有关。而在亚洲包括中国已有多项临床试验证实转化治疗并接受手术可显著改善晚期胃癌患者总生存（OS），浙江省中医院的程向东教授在2017美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤（ASCO-GI）年会上发表的不可切除胃癌转化治疗临床Ⅱ期研究中，阿帕替尼联合替吉奥/紫杉醇方案转化治疗的客观缓解率（ORR）可达75%，R0切除率100%，方案安全可接受，进一步奠定了转化治疗在中国患者中的应用地位。

　　对于一线治疗，欧美指南和中国临床方案基本一致，优选氟尿嘧啶类+铂类双药方案，仅在对替吉奥的推荐有差异。对于二线方案，欧美指南主要是应用抗血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）大分子药物雷莫芦单抗联合紫杉醇方案，其改善生存效果显著，二线以上无可选方案；在中国，雷莫芦单抗尚未上市，而另一种小分子抗VEGFR2药物阿帕替尼成功填补了我国胃癌抗血管生成及二线以上治疗的空白，Ⅲ期临床研究证实，在既往接受二线化疗失败的晚期胃癌患者中，使用阿帕替尼治疗可显著改善OS和无进展生存（PFS），且安全可耐受，这一令人惊喜的结果使阿帕替尼单药成为晚期胃癌患者二线治疗失败后的新选择，并有望前移至二线甚至一线。

　　胃癌新辅助抗血管生成治疗，

　　抗VEGFR2大有可为

　　上海交通大学医学院附属瑞金医院李琛教授指出，血管生成是肿瘤生长的关键过程，而VEGF-VEGFR信号系统则是肿瘤血管生成的关键信号通路。我国的阿帕替尼Ⅲ期研究证实了其在晚期胃癌患者中的获益，无独有偶，欧美抗VEGFR2药物雷莫芦单抗研究REGARD、RAINBOW的成功也印证了阿帕替尼肿瘤抗血管生成的有效性，并成功使欧美指南推荐雷莫芦单抗用于晚期胃癌二线治疗。

　　为了探索阿帕替尼在更多患者中的益处，朱正纲教授、李琛教授团队发起了一项单臂、临床Ⅱ期甲磺酸阿帕替尼联合替吉奥+奥沙利铂（SOX）方案用于局部进展期胃癌新辅助治疗的安全性及有效性研究，研究计划入组30例局部进展期胃癌患者。目前已有4例患者完成治疗，首例患者60岁，胃低分化腺癌，第三次化疗结束后4周复查血清肿瘤指标，所有异常指标均降至正常范围，疗效评估为部分缓解（PR），已行手术治疗。

　　Ahead-G202研究：

　　阿帕替尼在真实世界的研究证据

　　随着阿帕替尼在临床应用愈加广泛，其真实效果是否与Ⅲ期研究一致？北京协和医院赵林教授报告了“阿帕替尼治疗晚期胃癌的前瞻性、多中心、非干预临床注册研究”的中期分析结果。该研究由北京协和医院牵头，32家研究中心共同参与，白春梅教授担任PI，目前已入组234例患者。根据137例患者的疗效评估数据，PR为5.1%，疾病控制率（DCR）为63.5%；mPFS达4.9个月，较Ⅲ期研究的2.8个月更长；mOS为7.9个月，与Ⅲ期研究的7.6个月相当。

　　分析还显示，阿帕替尼的耐受性良好，最常见的3~4级不良反应是高血压、蛋白尿和手足综合征，总不良事件发生率与Ⅲ期数据基本一致，其中所有级别的蛋白尿发生率都低于Ⅲ期结果。这项非干预性研究证实了阿帕替尼在真实世界治疗晚期转移性胃癌患者的安全性和疗效。

　　胃癌肝转移：

　　抗血管生成治疗的尝试

　　中国胃癌患者约80%已为晚期，35%的患者伴远处转移。青岛大学附属医院周岩冰教授在一例肝内多发转移的晚期胃癌患者中尝试了阿帕替尼500mgqd联合SOX*7方案，疗效理想，肝内多发转移瘤缩小，6个月后肝转移病灶消失，随访监测肿瘤标志物水平渐渐降至正常值范围。

　　鉴于抗血管生成药物尤其是阿帕替尼的良好效果，周岩冰教授团队发起了“阿帕替尼联合化疗用于不可切除胃癌肝转移的有效性和安全性的多中心、前瞻性、随机、对照临床研究”，阿帕替尼被用于胃癌肝转移的一线治疗，试验组采用SOX＋阿帕替尼方案（n=50），对照组为SOX方案（n=50），目前研究正在注册中。

　　小结

　　在本次会议中，主席及嘉宾均强调，胃癌是中国应该大展身手的癌种，临床应进行更多研究，共同提升规范化诊疗水平，改善胃癌临床诊疗。ToGA研究后，胃癌的靶向治疗研究几乎停滞不前。而国产原研药物阿帕替尼的研究给我们带来巨大惊喜，该药物不需检测标志物，是未来非常重要的胃癌靶向抗血管生成治疗药物，本次几位专家报告的研究从晚期胃癌转化治疗、新辅助治疗到胃癌肝转移一线治疗，思路超前，结果令人期待。未来期望进一步开展多中心研究，共同推动胃癌抗血管生成治疗的发展。