放射外科SABR数项结果喜人，技术“照亮”临床来日可期

　　2015年5月，《柳叶刀·肿瘤学》（LancetOncol）发表的一项随机对照研究发现，对于临床T1~2a(＜4cm)、N0M0，可手术治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，立体导向放射外科（SABR）与手术相比，预估的3年总生存（OS）率SABR组高于手术组（95%对79%，P＝0.037）,3年无复发生存率类似（86%对80%，P＝0.54），不良事件方面，SABR组3级以上不良事件发生率显著小于手术组（10%对44%，SABR组无患者死亡，手术组死亡1例）。在肿瘤的远处转移率及局部转移率方面，两组均无显著差别。据此，研究提示，SABR或可作为可手术的Ⅰ期患者的临床选择。

　　研究一经发表，也引起了诸多争议。争议点主要包括：

　　研究入组的患者数目较少，且中位随访时间较短，SABR的疗效能否在更大的人群中体现并持续，仍有待继续研究；

　　对于可手术Ⅰ期NSCLC患者，术中常规会进行淋巴结清扫；而行SABR，由于不进行淋巴结清扫，是否会增加患者的淋巴结转移及远处转移？

　　针对这些质疑，研究的主要作者——美国MD肿瘤中心张玉蛟（JoeYChang）教授团队，延长了随访时间，增加了患者数量，并对患者的局部复发、远处复发等指标做了更为详细地追踪随访，于今年3月在《癌症》（Cancer）杂志上发表了最新的结果。

　　研究对65例不能手术或拒绝手术、通过SABR治疗（50gy，4f）的Ⅰ期NSCLC患者（中位年龄71岁），中位随访7.2年。结果发现，18例（27.7%）患者在SABR治疗平均14.5个月后，疾病复发。预估的5年局部复发率、区域复发率及远处转移率分别为8.1%、10.9%及11.0%；7年局部复发率、区域复发率及远处转移率分别为8.1%、13.6%及13.8%。在SABR治疗平均35个月后，12例（18.5%）患者出现第二原发肺癌。预估的5年和7年无进展生存（PFS）率分别为49.5%及38.2%；校正后的5年和7年OS率分别为55.7%及47.5%。3例患者（4.6%）出现3级治疗相关的毒性事件，未观察到患者出现4~5级不良事件。

　　张教授在采访中表示，此项长期随访的结果显示，患者的局部转移和远期转移与2年前LancetOncol上的数据相比较，并无显著增加。这也说明，之前对于SABR治疗可能增加患者复发及转移的担忧可能并不成立。

　　虽未进行淋巴结清扫，但SABR治疗能在转移率方面取得如此鼓舞人心的数据，针对其可能的原因，张教授团队也进行了探索，并将其发表于《自然·临床肿瘤综述》（NatRevClinOncol）杂志，主要包括以下几种解释：

　　对肿瘤进行高剂量照射，可以破坏肿瘤的DNA系统，使其DNA无法正常复制，最终使得肿瘤细胞坏死；

　　已杀死的肿瘤细胞，在体内会成为免疫原，并成为肿瘤特异性疫苗，激发机体免疫反应，攻击原发肿瘤及转移灶；

　　高剂量照射可破坏肿瘤区血管上皮细胞，激发炎症反应，使肿瘤由对免疫反应弱的“冷”肿瘤，转变为对免疫反应较强的“热”肿瘤，从而使得免疫杀伤细胞及药物更易进入肿瘤发挥作用。

　　这3个机制，可能为SABR治疗“一石二鸟”的疗效提供了部分解释。未来，还需要更多的研究数据与临床事实来进一步对这些理论进行验证。

　　除了Cancer发布的这项研究，张教授团队在今年3月，还在《胸部肿瘤学杂志》（JThoracOncol，JTO）发表了另一项关于SABR的研究。该研究纳入59例局部复发或单个转移（＜3cm，适用SABR治疗）的NSCLC患者，使用SABR（50Gy，4f）治疗，中位随访58.3个月。结果发现，19例（32%）患者在针对复发行SABR后再次复发。预估的5年局部复发率、区域复发率及远处转移率分别为5.2%、10.3%、22.4%；预估的3年和5年PFS率分别为46.2%及41.1%；3年及5年OS率分别为63.5%及56.5%。3例（5%）患者出现3级治疗相关的毒性事件，未观察到4~5级毒性事件发生。

　　张教授在采访中介绍，复发或转移的NSCLC患者，在临床常被划分为姑息治疗人群，而不太采取根治性积极治疗。然而，对这一人群进行细分，其中仅为单个肿瘤复发或转移的患者，其实仍存有治疗希望。这项发表于JTO的Ⅱ期前瞻性研究，显示对于NSCLC复发、二次原发或单个转移的患者，用根治性的SABR治疗替代常规的姑息性化疗后，其5年的OS率超过50%。该研究首次在前瞻性研究中证实，对于这一选择性人群，通过SABR存在根治希望，且有可能获得与早期肺癌患者相似的生存率，临床不宜过早放弃。

　　张教授团队同期也在美国放疗协会官方杂志《国际放射肿瘤学生物物理学杂志》（IntJRadiationOncolBiolPhys）上，发表了另一项针对老年（≥75岁）Ⅰ~Ⅱ期NSCLC患者的研究。研究共纳入772例患者（442例年龄＜75岁，330例年龄≥75岁），在2004年至2014年间通过SABR治疗（50Gy，4f或70Gy，10f）。中位随访月55个月，结果发现，在至疾病进展时间（P＝0.419）、肺癌特异性生存（P＝0.275）及毒性事件（P＝0.536）方面，两个年龄组患者无显著差异。年龄≥75岁患者治疗后1年、3年和5年的中位OS率分别为86%、57.5%和39.5%；年龄＜75岁患者治疗后1年、3年和5年的中位OS率分别为87.3%、67.6%及51.5%。在年龄≥75岁的患者中，未观察到4~5级毒性事件发生。

　　张教授介绍，目前中美均面临着人口老龄化这一社会问题，面对老年肺癌患者，是否应该积极治疗，则是困扰临床的一大问题。为减少治疗（尤其是化疗及手术）相关的痛苦，面对老年患者，临床常常倾向于选择姑息治疗。而此项研究的结果提示，对于年龄≥75岁的患者，SABR治疗效果不逊于年龄＜75岁的患者；更为重要的是，治疗相关的毒性事件发生率较低，治疗相关的痛苦相对可耐受，并不影响患者的生活质量，这就为临床为这一人群提供安全而有效治疗提供了新的选择。

　　这3项研究，首先证实了SABR在NSCLC治疗中可带来长久的生存获益；其次，其证实在复发肿瘤中，在高选择的人群（局部复发、单个转移）中，SABR可能带来根治希望；另外，对于老年患者，SABR由于其副作用小、毒性低，而疗效可靠，可作为这一类患者临床的重要选择。