解析症状性颅内外动脉粥样硬化性大动脉狭窄综合管理

　　症状性颅内外动脉粥样硬化性狭窄是中国缺血性卒中的重要病因亚型，中国国家卒中登记（CNSR）数据显示，大动脉粥样硬化性卒中约占所有缺血性卒中的45%。目前，临床对于颅内外动脉粥样硬化性疾病还有很多问题尚未解决如抗栓治疗的时限和方案、他汀的获益程度、降压策略等。既往一些共识及规范从不同角度阐述了症状性动脉粥样硬化性颅内外动脉狭窄的诊断和治疗方案，但一直缺乏对于此类疾病的全面系统、更新的专家共识或指南。

　　近期，中国卒中学会（CSA）特组织相关领域的专家起草了《症状性颅内外动脉粥样硬化性狭窄管理规范的科学声明》，旨在规范此类疾病的评估与管理，推广新的概念及临床医学证据，为临床医师提供可参考的指导规范，并为明确未来研究方向提供一定理论依据，其中的推荐意见参照CSA指南及共识制定推荐的类型及证据级别。现总结该科学声明的要点及重要推荐，并着重阐述药物治疗在颅内外动脉粥样硬化性狭窄管理中的重要益处。

　　阐释重要概念，解决争议问题，强调综合治疗

　　该科学声明分为四大部分，分别阐述了与症状性颅内外动脉粥样硬化性狭窄相关的概念、斑块稳定性及血流动力学影像诊断、治疗进展及未来研究方向，并对诊断和治疗规范依照证据分类和等级进行了相应推荐。

　　声明首先明确指出，颅内动脉包括：颈内动脉C6～7段、大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉、椎动脉V4段、基底动脉；颅外动脉包括：颈内动脉C1～5段、颈外动脉、椎动脉V1～3段、颈总动脉、锁骨下动脉起始段、主动脉弓。以上动脉出现一处或多处狭窄率50%~99%的病变即为颅内外动脉狭窄。

　　此外，对易损斑块、易损血管、易损组织的阐释是该声明的另一重要贡献。声明指出，易损斑块指所有血栓形成倾向较大及容易快速进展的斑块；易损血管指存在易损斑块、病理内皮剪切力及异常血流储备分数的血管；易损组织指易损血管支配区域内脑组织，其有较高的发生脑缺血的风险（如低灌注、脑血流储备及侧支循环较差）。概念的明晰为后续的诊断和治疗奠定了基础。

　　在备受关注的治疗篇章，该声明强调症状性颅内外动脉粥样硬化性狭窄的治疗是一项综合的管理措施，包括危险因素的有效控制、抗栓药物的选择及手术干预。

　　药物治疗亮点一：强化他汀治疗获A级证据、Ⅰ类推荐

　　他汀是动脉粥样硬化性心脑血管疾病的基石药物。众多研究也显示，他汀类药物的应用可有效降低缺血性卒中的复发风险，且在国内外缺血性卒中二级预防指南中作为Ⅰ类推荐。在2014年美国卒中指南中，强化他汀治疗仍是血脂管理的核心，推荐强化他汀降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥50%以降低卒中和心血管事件风险。2014年中国缺血性卒中和TIA二级预防指南也推荐高强度他汀长期治疗，并强化LDL-C目标值为LDL-C降低≥50%或＜1.8mmol/L。

　　REACH研究提供了在中国人群中强化他汀对颈动脉粥样硬化斑块治疗作用的证据。该研究显示，在颈动脉狭窄16%~69%的无症状颈动脉粥样硬化、LDL-C100~250mg/dl的患者中，瑞舒伐他汀治疗3个月即可显著稳定斑块且长期改善斑块组分，斑块中富含脂质的坏死核（LRNC）显著缩小，并减少斑块处血管外膜和斑块内血管新生，1年和2年随访显示效果持续存在（图1）。而在症状性颅内动脉粥样硬化狭窄患者中进行的SAMMPRIS研究证实，综合、积极控制危险因素，可显著降低主要终点事件发生率5.8%。其中的强化内科药物治疗包括：阿司匹林联合氯吡格雷，收缩压＜140mmHg（糖尿病患者＜130mmHg），LDL＜70mg/dl（使用瑞舒伐他汀20mg）。对该研究的分析提示，以他汀类药物为基础的强化内科治疗稳定易损斑块、改善患者脑血流灌注可能是降低事件的重要机制。

　　因此，CSA科学声明推荐，对于症状性颅内外动脉粥样硬化性缺血性卒中，强化他汀治疗，LDL-C＜1.8mmol/L或降幅超过50%，可降低血管事件再发的风险（A级证据，Ⅰ类推荐）。对于症状性颅内外动脉粥样硬化性狭窄患者，应用强化他汀长期治疗可稳定斑块成分和逆转斑块体积（B级证据，Ⅱa类推荐）。他汀药物对颅内动脉斑块的影响，目前尚无研究证据。

　　药物治疗亮点二：明确抗栓药物治疗时限及方案

　　对于动脉粥样硬化性颅内外血管狭窄，抗血小板治疗是不可忽视的重要方案。CHANCE研究在5170例具有高复发风险的急性缺血性卒中或TIA患者中研究显示，阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗较阿司匹林单药治疗显著降低32%的90天卒中发生相对风险，且未增加出血风险，1年卒中复发风险同样显著降低；双联抗血小板治疗组无卒中生存率显著高于阿司匹林单药组（图2）。该研究亚组分析进一步表明，伴颅内动脉狭窄患者的卒中复发率显著高于无颅内动脉狭窄者，这提示该人群中进行双联抗血小板治疗更为重要。

　　在CHANCE证据基础上，结合CLAIR、SAMMPRIS、CARESS等研究证据，声明推荐：下列几种情况可考虑进行双联抗血小板治疗：①症状性颅内外狭窄，具有卒中高复发风险（ABCD2≥4分）的急性非心源性TIA或轻型缺血性卒中（NIHSS≤3分），24h内可给予：氯吡格雷300mg负荷+阿司匹林150～300mg负荷（第1天），氯吡格雷75mg/d+阿司匹林100mg/d（第2～21天），氯吡格雷75mg/d（第22～90天）（B级证据，Ⅱa类推荐）。②发病7d内症状性颅内外大动脉狭窄且经颅多普勒超声监测发现有MES的患者，包括缺血性卒中（NIHSS≤8分）或TIA，可给予氯吡格雷（300mg负荷量，继以75mg，qd）+阿司匹林（75～160mg，qd），疗程7d（B级证据，Ⅱa类推荐）。③发病30d内症状性颅内动脉狭窄，狭窄率70%～99%，可给予阿司匹林325mg，qd+氯吡格雷75mg，qd持续90d（B级证据，Ⅰ类推荐）。声明还指出，如果患者存在明确证据表明抗血小板药物抵抗或者其他原因导致的药物不耐受或禁忌证，可以考虑给予西洛他唑或替格瑞洛治疗，但其疗效仍需进行临床研究证实（B级证据，Ⅰ类推荐）。

　　药物治疗亮点三：降压治疗需个体化

　　对于症状性颅内外动脉狭窄患者的降压策略，目前仍存在争议，因而本次声明并未推荐具体的降压方案和目标。声明强调，对于症状性颅内外动脉粥样硬化性狭窄患者进行降压治疗可能降低脑缺血风险，但对于发病机制为低血流动力学的病例需制订个体化的降压方案（B级证据，Ⅱb类推荐）。

　　小结

　　总之，CSA科学声明对症状性颅内外动脉粥样硬化性狭窄的管理提供了规范指导。重要的是，声明对上述疾病的综合治疗进行了明确推荐，尤其是对强化他汀和抗栓治疗的推荐，为临床医生的实践指明了方向，最终使患者获益。未来，仍需要开展他汀类药物对颅内斑块作用的多中心随机对照研究，以夯实他汀逆转或稳定斑块作用的证据。