晚期胃癌，转化治疗和精准治疗策略并举

　　3月18日，每年一度的罗氏胃肠肿瘤论坛隆重召开，论坛以“陪伴、传承、护航生命”为宗旨和使命，围绕胃肠道肿瘤的新进展、新趋势和新思路进行了多主题、多形式的深入研讨，以期推动中国胃肠肿瘤诊疗发展，使更多患者获益。我们围绕胃癌诊治相关热点问题采访了复旦大学附属肿瘤医院朱晓东教授。

　　Q1：近年晚期胃癌的治疗策略有哪些发展？

　　朱晓东教授：目前，晚期胃癌治疗策略总体仍以姑息化疗为主，多学科综合治疗越来越多的融入其中。基于此，目前晚期胃癌治疗有两方面发展趋势。一方面，倾向于采取偏轻的治疗策略。如2006年V325研究证明DCF方案优于CF方案之后，欧洲和美国多采用三药联合的DCF方案治疗转移性胃癌。但随着两药联合方案研究数据越来越多，研究者发现两药联合方案有效率及患者生存率并不低于三药联合方案。2016版NCCN指南中，氟尿嘧啶和铂类的两药联合方案已升至首要推荐地位，DCF等三药方案从首选方案降级为可选方案。

　　再如近年来日本对晚期胃癌患者多采用中低强度的治疗策略，他们认为，这些患者可能无需接受过于强烈的化疗，但需要序贯用全氟尿嘧啶类、铂类、紫杉类以及伊立替康4种药，方能使患者生存期更长；另外，在一些全球多中心Ⅲ期临床研究中，给予患者强烈的三药或两药联合方案后，通常选择氟尿嘧啶类药物维持治疗。尽管现在还没有大型随机对照研究（RCT）证明维持治疗的效果，但这一策略已得到临床认可。上述两药方案地位的提升、序贯使用到4种化疗药物及维持治疗体现了这种“偏轻”的治疗策略。

　　另一方面，在多学科综合治疗模式下，治疗策略又向重和强的方向发展，尤其体现在转化化疗过程中。一些体质较好的转移性胃癌患者，其转移灶相对局限，给予中高强度的化疗，甚至联合放疗后，转移灶退缩到能通过手术R0切除，或通过射频消融、立体定向放疗等技术达到无瘤状态（NED）。这类患者采取的综合治疗措施体现了这种“重和强”的治疗策略。

　　Q2：哪些患者适合进行胃癌转化治疗？哪些指标能够帮助判断患者药物治疗的疗效及是否进行手术治疗？

　　朱晓东教授：Ⅲ期中T分期较高（T4A/T4B）或淋巴结分期较高（N2/N3）而难以R0切除的患者，以及一些Ⅳ期转移灶相对局限的患者，可能通过化疗降期而成功转化，最终将病灶切除。转移性胃癌患者其转移灶数目越少，转移的范围越小，转化治疗成功率越高。另外，也可以参考日本的胃癌新生物学分期方法，通过影像学和腹腔镜等手段，评估患者是否有腹膜转移、脏器转移的范围、数目，淋巴结转移的部位及程度等，将患者分成1~4组，组别越高，未来转化成功率越低。

　　评估化疗疗效的金标准是影像学检查，通过CT、核磁共振等手段，能够很好的评估原发灶和转移灶的大小、同周边组织和脏器的关系，从而判断疗效及是否能手术切除。必要时联合PET-CT，能够比较早的发现常规CT不易检测到的隐匿性骨转移或脑转移。另外，肿瘤标志物检测也可以作为疗效评估的参考手段。

　　Q3：在胃癌转化治疗方面，目前有哪些问题存在争议？

　　朱晓东教授：胃癌转化治疗方面，主要存在以下3点问题：①针对转化化疗，用哪种方案更合理。目前转化化疗使用的方案（氟尿嘧啶联合铂类的两药方案、含蒽环类的三药方案）主要借鉴围手术期，或新辅助化疗的证据，其与转化治疗针对的患者人群存在差异。胃癌转化治疗尚缺乏高级别的Ⅲ期临床研究证据。新的围手术期化疗研究（FLOT4）虽显示多西紫杉醇的三药方案具有更高的病理缓解率，但日本DCS方案的系列研究未证实多西紫杉醇的加入进一步提高疗效，故这些研究间的结果并不一致。因此，在转化治疗的方案选择上，还没有达成共识。②疗程和手术治疗时机的选择。对于化疗后退缩良好的患者，手术时机选择在化疗2疗程、还是4疗程后，抑或更久目前尚无定论。而转化治疗的患者是原本不能进行根治手术的病人，转化不成功的化疗就是姑息化疗，所以与围手术期治疗相比，其疗程很难确切限定。③用药途径的选择。除常规静脉全身化疗途径外，目前也有研究选择静脉滴注联合动脉灌注的给药途径用于转化治疗，这些小样本单中心的数据显示联合动脉灌注化疗的有效率、切除率更高，但迄今仍缺乏大型随机对照研究支持。另外，针对腹膜转移患者的PHOENIX研究，采用了紫杉醇腹腔灌注联合静脉化疗双通路给药的策略，但总体仍是阴性结果，未能证实该策略较常规静脉化疗提高OS，仅在中量腹水的患者中见到获益。因此，尚需探索是否有较静脉化疗更好的给药途径。

　　Q4：胃癌转化治疗在临床应用的瓶颈或需要解决的关键问题是什么？

　　朱晓东教授：目前，转化治疗成功率较低，据日本临床数据显示，仅15%~20%左右。如果能够在转化治疗前，就清楚个体肿瘤的生物学特征，其对化疗药的敏感性，则有利于实现药物选择上的高效低毒，并能在相当程度上解决目前转化治疗成功率较低这个最大的瓶颈。

　　胃癌在生物学特性、对化疗药物、靶向药物的治疗反应方面有着很大的异质性。2014年《自然》（Natrue）上发表了胃癌的TCGA分型，其通过6种分子平台的检测，将胃癌分为4种基因亚型，该分型能更好区分不同驱动基因的胃癌患者，针对各型中特异激活的信号通路（或突变等）设计的靶向治疗，将可能最大化区分获益人群，使转化治疗更为精准、个体化。

　　TCGA分型已对我们的临床治疗产生了相当的影响，例如，①TCGA染色体不稳定型(CIN)中，一个亚型为HER-2扩增型，HER2胞内段酪氨酸激酶的激活是该型胃癌的驱动因子，而针对HER2阳性的转移性胃癌患者的抗HER-2靶向治疗能显著延长OS，已成为全球标准。②2016年ASCO和ESMO会议，均报道了FAST研究，一项针对Claudin18.2（CLDN18.2，一种由胃癌、胃食管交界腺癌（GEJ）等恶性肿瘤表达的紧密连接蛋白）为靶点的II期随机对照研究。CLDN18.2在胃癌中的表达率能达到近40%，CLDN18.2的单克隆抗体联合化疗明显延长胃癌晚期患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。③错配修复（MMR）基因缺陷患者，属TCGA中的微卫星不稳定型（MSI），众多的研究发现这些患者对PD-1单克隆抗体的治疗敏感。随着对胃癌基因亚型的深入分析，未来有可能进一步找出更多、更有效的针对性治疗策略，与转化治疗结合，很有可能提高转化成功率。

　　Q5：晚期胃癌患者未来的治疗方向是什么？

　　朱晓东教授：目前，晚期胃癌的主要治疗手段为手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。短期内，手术、化疗和放疗还不会退出历史舞台，靶向治疗及免疫治疗会得到进一步的发展，多学科综合治疗模式也是未来发展的主要趋势之一。随着对肿瘤本身认识的深入（如TCGA等分子分型的进一步发展），和对肿瘤患者的个体差异的深入理解（如尿苷二磷酸葡糖糖醛酸转移酶1A1基因多态性和伊立替康不良反应高度相关），可以预见不久的将来，胃癌的治疗将愈来愈趋向高效低毒的个体化精准治疗。