徐兵河教授：2017年St. Gallen国际乳腺癌会议内科解读

　　两年一度的圣加伦（St.Gallen）乳腺癌国际会议已经圆满落幕，每次的St.Gallen专家共识都是国内外乳腺癌工作者最关心的内容，今年St.Gallen会议的主题是乳腺癌术后辅助治疗的“加法”和“减法”。在此，特将本次会议上，专家对于辅助内分泌治疗和辅助双膦酸盐治疗的共识与大家分享。

　　哪些患者需要卵巢抑制（OFS）作为辅助治疗

　　关于辅助内分泌治疗，首先讨论的是哪些患者需要OFS作为辅助治疗。众所周知，随着SOFT研究和TEXT研究结果的报道，卵巢功能抑制一直是这两年来国际专家关注的焦点。

　　SOFT研究在未化疗的绝经前患者以及化疗后仍然处于绝经前状态的患者中，对比了他莫昔芬（TAM）或OFS+TAM或OFS+依西美坦[芳香化酶抑制剂（AI）]的疗效。TEXT研究在绝经前患者中对比OFS+TAM或OFS+依西美坦。最初两者的联合分析显示，OFS+依西美坦在无病生存（DFS）上优于OFS+TAM；但后续SOFT研究并未取得阳性结果，OFS+TAM与单用TAM相比没有看到主要研究终点DFS的差异，仅在＜35岁患者的分析中发现，OFS+AI或OFS+TAM优于单纯TAM。

　　在本次大会上，当问到＜35岁是否就应该考虑卵巢功能抑制时，77.4%的专家赞成，18.9%的专家反对；当问到辅助化疗后激素水平仍处于绝经前状态是否支持OFS时，60%的专家赞成，34%的专家反对，而当问到4个及以上淋巴结受累是否推荐OFS时，83.7%的专家投了赞成票，12.2%反对。

　　如果我们对比2015St.Gallen专家共识，会发现同样的问题设置，专家组的意见没有出现明显的变化。而关于是OFS+AI还是OFS+TAM，本次大会并未像上次大会设置诸多问题，而仅对是否同意部分患者需要OFS+AI的治疗进行了投票，显而易见，结果必然是绝大部分专家（92.3%）赞成。由此提示，可能St.Gallen专家委员会认为OFS+AI与OFS+TAM的差异已经比较明确，目前争议性更大的仍然是OFS的价值，这也是对于SOFT和TEXT研究上述阳性和阴性结果的直接反映。而基于现有的数据，在临床工作中，面对＜35岁、4个及以上淋巴结转移的患者建议加上OFS的治疗，对于辅助化疗后激素水平仍处于绝经前状态也可以考虑OFS，OFS可以与AI或TAM联合，取决于患者的具体情况。

　　绝经后乳腺癌患者的内分泌治疗

　　对于绝经后乳腺癌患者的内分泌治疗，随着2016年众多延长AI治疗时长的研究结果公布，AI疗程成为新的谈论热点。

　　2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道了MA.17R研究，然后是2016年美国圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）同时报道了三项延长AI的研究：NSABPB-42、DATA和IDEAL研究。

　　在MA.17R研究中，ER+或PR+早期乳腺癌，完成4.5~6年的辅助AI治疗（前期任意TAM治疗时长），随机分为来曲唑或安慰剂5年。主要研究终点5年DFS率分别为95%对91%，HR为0.66，P=0.01；NSABPB-42研究中，在5年AI或5年TAM序贯AI治疗后也随机分为5年来曲唑或安慰剂，7年DFS率为84.7%对81.3%，HR为0.85，P=0.048。但是，由于预设的有显著性差异的P值为0.0418，两者并未达到统计学显著性差异，但次要终点无乳腺癌间期（BCFI）等两组差异明显。

　　DATA研究中，TAM辅助治疗后2~3年的绝经后患者随机分为阿那曲唑6年或3年，无论是DFS还是OS均未达到显著性差异；IDEAL研究中，5年内分泌治疗（AI或TAM序贯AI）后，分为来曲唑2.5年或5年，也未显示两组的差异。

　　可以看到，MA.17R和NSABP-B42研究是对比10年和5年内分泌治疗的研究，而DATA和IDEAL研究比较的是延长5年AI或延长2~3年AI之间的差异。似乎延长到10年与不延长是有区别的，但延长2~3年与延长5年并未显示额外获益。

　　因此，这一结果直接反映到本次大会中。当问到对于接受由TAM转换为AI的5年辅助内分泌治疗后（假设在5年时间点时患者为绝经后状态，且对内分泌治疗耐受良好），如果是中度或高度复发风险的患者，多数专家（61.2%对30.6%）反对此时换用TAM，88.5%的专家赞成继续AI的治疗直到AI累积达5年；66%的专家同意AI再用5年到10年，23.4%反对；而对于完成5年初始AI治疗的患者，58.8%的专家反对换成TAM，64.7%对27.5%的专家赞成再给予3~5年的AI治疗。

　　由此可见，随着这些研究的出现，AI治疗的时间延长得到了多数专家的认可，无论是TAM序贯AI方案5年还是初始AI方案5年后的患者，都可以考虑再用3~5年的AI方案。

　　遗憾的是，现阶段尚没有合适的临床病理指标或基因检测分析方法来帮助我们预测哪些患者可以从延长AI的治疗中获益。

　　术后辅助全身治疗

　　术后辅助全身治疗除了常规的化疗、靶向治疗和内分泌治疗以外，这几年双膦酸盐用于术后预防复发的可能性也逐渐进入了我们的视线。

　　乳腺癌一个可能的转移机制是播散肿瘤细胞（DTC）。研究显示，骨髓为播散肿瘤细胞提供了一个很好的避难场所，有利于播散肿瘤细胞逃避化疗，从而进一步向其他部位转移。临床前研究提示，唑来膦酸能抑制肿瘤转移的多个关键步骤，包括间接抑制血管生成，也能诱导细胞凋亡等。多项临床Ⅱ期研究也证实，早期乳腺癌患者术后使用唑来膦酸2~3年能使骨髓的DTC减少。在此基础上开展了大样本Ⅲ期随机对照研究，主要为ABCSG-12研究、ZO-FAST研究和AZURE研究等。

　　在ABCSG-12研究中，虽然绝经前的患者，OFS+TAM与OFS+阿那曲唑之间没有看到差异，但是内分泌治疗基础上联合唑来膦酸与不联合唑来膦酸相比，能提高DFS（HR为0.66，P=0.042）。ZO-FAST和AZURE等研究提示，在受体阳性的乳腺癌，尤其是绝经后患者中，术后辅助使用唑来膦酸，每6个月一次，一共3年，能延长DFS期和OS期。基于这几项研究的荟萃分析均证实，术后每6个月使用一次唑来膦酸能降低复发风险和死亡风险。

　　上述这些研究印证了种子和土壤假说。这一假说认为，肿瘤细胞生长的骨微环境也很重要，骨吸收可能为肿瘤生长提供了土壤。因此，在此次St.Gallen专家共识投票过程中，对于双膦酸盐半年一次能否用在绝经后的患者以提高DFS，75.6%的专家给出了赞成票，对于接受黄体生成素释放激素（LHRH）类似物和TAM或AI的绝经前患者能否用双膦酸盐来降低复发，专家似乎认为目前仅有ABCSG-12研究的数据，证据还不充分，53.1%的专家赞成，36.7%的专家反对。

　　总体来说，今年的St.Gallen专家共识，较之2015年，在辅助内分泌治疗和辅助双膦酸盐治疗上似乎在做加法。但实际上这种加法一方面是建立在临床研究数据基础之上的，另一方面这种加法并没有一概而论，还是带有选择性的，需要我们在临床实践过程中，根据患者具体情况更加个体化、更精准地加以取舍。